FIG. 14.4. Antidepresiv Prozac (fluoxetină). un astfel de Prozac popular are semnificativ mai puține efecte secundare și este, de asemenea, mult mai sigur decât antidepresivele mai vechi (imipramină, amitriptilină), unde exista un risc grav pentru sănătate în caz de supradozaj. 9 Prima sinteză brevetată a fluoxetinei racemice (Eli Lilly, SUA, 1974) folosește acetofenonă, paraformaldehidă și dimetilamină ca materii prime, care dau 3-dimetilaminopropiofenonă prin reacția Mannich. Reducerea cetonei cu diboran (B 2 H 6) urmată de substituirea nucleofilă a grupării hidroxi cu clorură de tionil (SOCl 2) a dat derivatul halogen corespunzător. Prin înlocuirea acestuia cu 4-trifluorometilfenol în condiții de bază și N-monodemetilare finală utilizând bromură de cianogen (BrCN) și hidroxid de sodiu (KOH), antidepresivul dorit Prozac a fost în cele din urmă preparat (Fig. 14.5). FIG. 14.5. Prima sinteză brevetată a fluoxetinei racemice (Eli Lilly). 230
FIG. 14.8. Viagra. cu toate acestea, fișele de diagnostic peste noapte s-au constatat în mod neașteptat că o proporție substanțială de voluntari de sex masculin au raportat în mod constant calități și erecții persistente ca efect secundar al utilizării compușilor de testat. Sildenafilul a fost brevetat ulterior în 1996, angina pectorală a fost uitată în legătură cu acesta și dezvoltarea sa farmacologică ulterioară se îndrepta, desigur, către o aplicare extrem de promițătoare în tratamentul disfuncției erectile. A fost finalizat cu succes în primăvara anului 1998, când FDA a autorizat utilizarea clinică a sildenafilului, făcând din Viagra primul medicament disponibil comercial pentru tratarea impotenței. Și de atunci, a fost literalmente o mină de aur pentru Pfizer, cu aproximativ 300 de milioane de tablete în valoare de aproximativ 1,5 miliarde de dolari pe an vândute în toată lumea în fiecare an! Dacă aceasta - FIG. 14.9. Mecanismul biochimic al inducției erecției de către sildenafil. 234
FIG. 14.10. Producția chimică comercială de sildenafil utilizând tehnologia Pfizer. miracolul albastru funcționează de fapt? O parte esențială a procesului fiziologic de erecție este eliberarea gazului de oxid nitric (NO) de către 14 neuroni parasimpatici în părțile spongioase ale penisului (corpul cavernos) în timpul stimulării sexuale. NO activează imediat enzima guanilat ciclază, care transformă guanozin trifosfat (GTP) în guanozin monofosfat ciclic (cgmp). Aceasta crește concentrația de cmpg, care determină relaxarea mușchiului neted (vasodilatație) a penisului, apoi crește fluxul de sânge către țesuturile și erecțiile sale cavernoase. Viagra este un inhibitor puternic și selectiv al cgmp 235