abstract
Principalul
Datorită supraviețuirii îmbunătățite după BMT în anemie aplastică sau tumori maligne limfatologice, există o problemă în creștere în ceea ce privește consilierea cu privire la starea ulterioară de fertilitate. În plus, introducerea de noi regimuri de condiționare ar putea avea efecte diferite asupra reproducerii masculine. Deși crioconservarea materialului seminal trebuie întotdeauna proiectat înainte de inițierea oricărui tratament citotoxic, de foarte multe ori această procedură nu este posibilă din diferite motive. În primul rând, atunci când pacienții, și adesea medicii lor, sunt diagnosticați cu cancer la o vârstă fragedă, este posibil să nu fie pregătiți să planifice viitoare probleme de fertilitate înainte de a începe tratamentul. În al doilea rând, înghețarea poate să nu fie disponibilă în toate centrele de cancer. În al treilea rând, la unii pacienți, calitatea slabă a spermei din cauza stării de cancer în sine a fost considerată anterior nepotrivită pentru congelare până la introducerea injecției intracitoplasmatice a spermei (ICSI), o nouă tehnică care permite fertilizarea in vitro cu cantități mici de spermă. Scopul acestui studiu a fost de a evalua gradul, calitatea și cinetica recuperării spermatogenezei la 64 de pacienți cărora li s-au administrat diferite regimuri mieloablative.
Pacienți și metode
În decembrie 2000, au fost analizate diagramele clinice de 64 de bărbați care au suferit BMT alogenă între 1982 și 1996 la Departamentul de hematologie de la Spitalul San Martino din Genova, Italia, care a avut cel puțin o analiză a spermei post-tratament.
Tipul de malignitate, chimioterapia anterioară, regimul de condiționare, vârsta la BMT și istoricul reproductiv anterior au fost obținute pentru fiecare pacient, precum și monitorizarea fertilității. Cele mai multe analize ale spermei au fost efectuate la Laboratorul de andrologie al Departamentului de Obstetrică și Ginecologie de la Universitatea din Genova. Probele de spermă au fost prelevate prin masturbare după 3 zile de abstinență sexuală. Analiza spermei a constat în evaluarea volumului spermei, a motilității spermei și a numărului de spermatozoizi prin metode standard în conformitate cu următoarele protocoale OMS. 1 Pacienții au fost considerați azoospermici atunci când nu au fost detectați spermatozoizi în probă în niciun câmp al hemacitometrului cu două camere (Neubauer Improved) înainte și după centrifugare. Când spermatozoizii au fost detectați numai după centrifugare, pacienții au fost considerați criptospermici. Oligozoospermia severă a fost definită atunci când numărul de spermatozoizi a fost de 20 × 106/ml. Motilitatea spermei a fost evaluată printr-un sistem simplu de clasificare conform protocolului OMS. 1 Morfologia spermei a fost evaluată pe lamele colorate (colorare Papanicolaou) folosind o lentilă de 100 x imersie cu ulei într-un câmp luminos și 10 x dintr-o bucată de ochi (Leitz) atunci când cel puțin 200 de spermatozoizi erau disponibili pentru examinare.
Toate datele colectate au fost evaluate de un sistem computerizat și analizate de SAS (versiunea V8, Institutul SAS, Cary, NC, SUA). Chi-pătratul sau testele exacte ale lui Fisher au fost utilizate pentru categorii și modelul liniar general (GLM) pentru variabilele cantitative. Analiza de corelație a fost, de asemenea, utilizată pentru a evalua distribuția reciprocă a variabilelor.
Rezultatul
Vârsta medie a pacienților cu transplant a fost de 27,39 ± 8, 16 (9-50). Optsprezece pacienți (28%) aveau unul sau mai mulți copii înainte de administrarea BMT. Doar 8 dintre aceștia au avut analize de spermă înainte de BMT și dintre ei 75% au prezentat parametri normozoospermici.
Indicațiile pentru BMT au fost următoarele: anemie aplastică severă (SAA, n = 11), leucemie limfocitară acută (LLA, n = 7), leucemie mielogenă acută (LMA, n = 25), leucemie mielocitară cronică (LMC, n = 17) ), limfom non-Hodgkin (NHL, n = 3) și un caz de boală Hodgkin (HD).
Schema de pregătire a grefei și rezultatele ultimei probe de spermă efectuate după BMT sunt prezentate în Tabelul 1. Urmărirea variază de la 1 la 18 ani (mediană de 4 ani).
Tabel în dimensiune completă
Înainte de BMT, toți pacienții cu tumori maligne au primit doze și regimuri diferite de chimioterapie. În 45 de cazuri, a fost posibil să se estimeze timpul care a trecut de la sfârșitul chimioterapiei și BMT, care a variat între 1 zi și 31 de luni (medie 158,7 zile) și a fost de 100 sau mai multe zile în 60% din cazuri (27 din 45) pacienți).,
Apariția azoospermiei după BMT
Cea mai mare incidență a azoospermiei după BMT a fost găsită la pacienții pregătiți cu CY plus TBI sau TAI (85,4%). Dintre pacienții tratați cu CY plus BU sau tiotepa, 50% au rămas azoospermici. În schimb, 10% dintre pacienții cărora li s-a administrat CY singur au avut azoospermie. Singurul pacient pregătit cu CY care nu a prezentat recuperarea spermatogenezei a avut ultimul eșantion de spermă la doar 2 ani după BMT.
Nu a existat nicio corelație statistică între vârstă în BMT și reluarea spermatogenezei.
Calitatea regenerării spermatogenezei
La pacienții care au atins un anumit grad de spermatogeneză (Tabelul 2), normozoospermia, așa cum este definită de criteriile OMS, a fost observată la opt pacienți după condiționarea CY și la un pacient (CVi) după condiționarea CY plus TBI.
Tabel în dimensiune completă
Cinetica regenerării spermatogenezei
Douăzeci și doi de pacienți au avut mai mult de o analiză a spermei în momente diferite după BMT. Cinetica regenerării spermatogenezei nu a putut fi analizată statistic datorită distribuției neregulate a observațiilor la intervale de timp diferite (Figurile 1 și 2). După CY + TBI, regenerarea spermatogenezei nu a fost observată înainte de 4 ani după transplant și în două cazuri a fost demonstrată după 6 și 8 ani conform probelor azoospermice. După regimul de condiționare CY, recuperarea spermatogenezei a fost observată la 60% dintre pacienții testați la 1 an după transplant.
Numărul de observații (probe de material seminal) la intervale de timp diferite de BMT în funcție de regimul de condiționare.
Imagine la dimensiune completă
Restaurarea spermatogenezei după BMT (procent de pacienți) conform schemei de condiționare.
Imagine la dimensiune completă
Paternitate după BMT
Șase pacienți spontan după BMT (Tabelul 2). Nu au fost raportate defecte genetice sau malformații la cei șapte copii născuți.
discuţie
Deși sarcinile au fost raportate după BMT, în majoritatea cazurilor paternitatea nu a fost verificată și concepția, în special în cazul schemelor de condiționare a TBI, poate fi considerată un eveniment sporadic. 2, 3, 4, 5, 6 În plus, deși incidența anomaliilor congenitale raportate la nașteri vii concepute spontan după tratamentul malignităților limfohaematologice este comparabilă cu cea raportată la populația generală, 2 posibile leziuni genetice pe termen lung ale spermei nu pot fi exclus. Multe studii pe animale au investigat posibilele efecte adverse ale radiațiilor și chimioterapiei asupra descendenților bărbaților tratați. La om, o creștere tranzitorie a aneuploidiei spermatozoizilor a fost documentată în decurs de 100 de zile după chimioterapie 9, 10, 11 .
Pe baza acestor argumente, ar trebui să se asigure păstrarea materialului seminal tuturor pacienților de sex masculin care au suferit BMT înainte de orice tratament, chiar dacă spermatogeneza este deja afectată din cauza malignității limfohaematologice. De fapt, injecția intracitoplasmatică a spermei (ICSI) a crescut șansele de a trata bărbații cu număr scăzut de spermatozoizi și pe orice eșantion în care poate fi detectat chiar și spermă ocazională, considerată acum potrivită pentru activități bancare. 12, 13
O altă întrebare care trebuie abordată în această discuție este dacă ar fi posibilă conceperea bancii de spermă pentru pacienții care au început deja chimioterapia, dacă nu înainte. Pentru a aborda această problemă, am analizat probe de spermă prelevate înainte de BMT de la 30 de pacienți cu aceleași caracteristici și boli ca populația de studiu care a suferit regimuri diferite de chimioterapie. Marea majoritate a acestor pacienți ar avea criterii minime pentru crioconservarea spermei, doar 5 (16,6%) pacienți având un tratament azoospermic.
Deși este posibil la majoritatea pacienților, spermatozoizii (1) pot fi respinși în acest stadiu (1) pe baza datelor de la animale care prezintă leziuni genetice descendenților; (2) permis numai dacă au trecut 100 sau mai multe zile (60% din cazuri în acest studiu) de la sfârșitul chimioterapiei, pe baza incidenței ridicate a aneuploidiei raportate la sperma umană; (3) este permis în orice moment, după informarea pacientului înainte de crioconservare, că este posibil să nu poată utiliza eșantionul dacă vor fi disponibile noi date despre efectele genetice negative pe termen lung ale chimioterapiei asupra spermatozoizilor.
Efectul negativ al regimului de condiționare cel mai frecvent utilizat (CY + TBI) asupra BMT alogen asupra numărului de spermatozoizi a fost demonstrat acum aproximativ 20 de ani. 14 Sanders și colab. 14 au evaluat funcția gonadică la 1-11 ani după BMT și au raportat spermatogeneză la 10 din 15 bărbați pregătiți cu CY și doar doi din 32 de bărbați s-au pregătit cu CY plus TBI. Nu au fost publicate date majore privind studiul spermatogenezei după BMT de la studiul Sanders. Jacob și colab. 15 au raportat 42 de pacienți cărora li s-au efectuat transplanturi de celule stem BMT alogene sau autologe sau periferice, deși au obținut probe de spermă de la doar 25 de pacienți. O publicație recentă care evaluează efectul regimului de condiționare a busulfanului și ciclofosfamidei asupra BMT a raportat spermatozoizi detectabili la 21 din cei 26 de bărbați studiați, mediană la 5 ani după transplant. 16
Acest studiu, care raportează rezultatele a 99 de probe de spermă obținute după BMT la 64 de pacienți, oferă informații suplimentare pentru a sprijini consilierea pacienților și necesitatea de a planifica o sincronizare mai precisă a analizei spermei ulterioare la acești pacienți.
Incidența azoospermiei după TBI poate fi supraestimată din cauza duratei de urmărire. În acest studiu, recuperarea spermatogenezei nu a apărut decât la 9 ani după transplant la un pacient care a fost azoospermic cu 1 an mai devreme. Pe de altă parte, 22 de pacienți (45,8%) au fost clasificați ca azoospermici pe baza unei probe de spermă obținută la sau înainte de anul 4 după transplant. Numărul de cazuri CY-BU sau CY-thio nu este suficient de mare pentru a trage concluzii. Tendința către o rată mai mare de recuperare a spermatogenezei observată după aceste regimuri comparativ cu CY-TBI (P = 0,069), dacă ar fi confirmată în studii mai mari, ar favoriza alegerea BU sau tiotepa pentru condiționarea tinerilor. Cu regimul de condiționare CY, spermatogeneza este menținută într-un număr mai mare de cazuri (90%).
Până în prezent, regenerarea gonadică la femei sa dovedit a depinde de vârstă și de starea menarhică la momentul BMT. În acest studiu, vârsta masculină la transplant nu s-a corelat cu regenerarea spermatogenezei.
Nu putem trage concluzii definitive despre cinetica recuperării spermatogenezei după BMT datorită naturii retrospective a studiului, care nu a permis înregistrarea tuturor probelor necesare analizei statistice. Cu toate acestea, pe baza experienței noastre, sugerăm ca pacienții supuși condiționării CY să fie testați de la 1 an după transplant, în timp ce după TBI, pacienții nu trebuie testați înainte de 4 ani după BMT. În plus, după TBI, este important să se continue urmărirea pentru o perioadă mai lungă (chiar și 9-10 ani) înainte de a trage concluzii cu privire la starea de fertilitate a pacientului.