La începutul secolului al XX-lea, medicul și profesorul universitar britanic Archibald E. Garrod a încercat să combine cunoștințele a două discipline științifice, genetică și biochimie și să ajute experții și laicii să explice modul în care tulburările congenitale/bolile metabolismului (metabolismul) apărea.
Datorită abordării interdisciplinare a lui A. F. Garrod, el a fost primul care a emis ipoteza că procesele metabolice sunt supuse controlului genetic. Tulburările metabolice pot avea consecințe grave pentru persoanele afectate. Nu reușesc anumite etape ale unei serii de modificări chimice care au loc în organismele lor în timpul transformărilor biochimice ale compușilor chimici. Combinația ingenioasă de cunoștințe genetice și biochimice i-a dat dr. Garrod ideea că genele pot afecta chiar „compoziția” chimică a indivizilor. Profesorul Garrod s-a concentrat pe elucidarea naturii celor patru boli metabolice determinate genetic, și anume albinism, alcaptonurie, cistinurie și pentozurie, care descrie în 1909 în lucrarea sa „Erori înnăscute de metabolism”, presupunând existența unor blocuri determinate genetic în metabolism.
Albinism, alcaptonurie și alte boli metabolice moștenite - fenilcetonurie sunt cauzate de blocarea căilor biochimice legate de metabolismul a doi aminoacizi aromatici bazici și anume fenilalanină și tirozină, pe care o persoană o obține din proteinele ingerate prin alimente. În timp ce albinismul se caracterizează prin incapacitatea unui individ afectat de a sintetiza coloranța melanină, alcaptonuria, cistinuria și pentozuria sunt caracterizate de o proprietate comună, și anume, excreția anumitor substanțe în urină. În alcaptonurie este acid homogentizic, în cistinurie aminoacidul cisteină și în pentozurie zahărul xiluloză este excretat în urină. În mod surprinzător, spre deosebire de alcaptonurie și cistinurie, pentozuria nu este o tulburare metabolică gravă din punct de vedere medical care necesită tratament special.
Ce este albinismul și cum se manifestă?
Albinismul este o boală moștenită și, prin urmare, poate afecta mai mulți membri dintr-o singură familie. Afectează indivizii de toate rasele și simptomele sale tipice se manifestă încă de la naștere. Cuvântul „albinism” provine din cuvântul latin „albus”, care înseamnă alb. Potrivit organizațiilor de sănătate, unul din 20.000 de oameni din întreaga lume suferă de o tulburare congenitală rară, cum ar fi albinismul. Esența acestei boli este absența unei enzime funcționale tirozinază, care este esențială pentru producție melanină. (Datorită enzimei tirosinazei inactive, calea metabolică este blocată, în care aminoacidul tirozină este schimbat în melanină).
Ce este mai exact melanina? Melanina este un pigment maro închis până la negru care apare în mod natural nu numai în corpul uman, ci și în protozoare, plante și animale. În corpul uman, acest pigment se găsește în piele, păr și retina ochiului. Are un rol important la persoanele sănătoase - este responsabil pentru protecția lor împotriva radiațiilor UV. În cazul persoanelor cu dizabilități, așa-numitul. albinos, Deficitul de melanină provoacă nu numai o culoare mai deschisă a pielii (care este mult mai sensibilă la radiațiile UV decât pielea persoanelor sănătoase), ci și părul și părul de culoare blondă până la albă. Deoarece albinii nu au nici un pigment în iris, ochii lor sunt roșii, ceea ce este cauzat de transluciditatea vaselor de sânge mici. Albinele sunt sensibile la lumină, i. j. clătiri ușoare. Prin urmare, trebuie să evite lumina directă a soarelui și să poarte ochelari de soare. Din păcate, în ciuda progreselor în medicina modernă, nu există un tratament eficient pentru albinism. Cu toate acestea, persoanele cu albinism pot trăi mult și mai mult sau mai puțin sănătos, la fel ca oricine altcineva. Cel mai mare pericol pentru persoanele albinoase este riscul ridicat de cancer de piele, care se dezvoltă mult mai ușor și mai repede la acești indivizi decât la indivizii suficient de pigmentați.
Albinismul este unul dintre așa-numitele înnăscute. autosomal recesiv boli, ceea ce înseamnă că se manifestă numai atunci când un copil obține alele recesive de la ambii părinți (adică forme mutante/nefuncționale ale genei responsabile de sinteza melaninei). Dacă un copil moștenește de la un părinte alela dominantă responsabilă pentru sinteza normală a melaninei și cealaltă alelă mutant-recesivă, aceasta va fi sănătoasă și boala nu se va manifesta deloc. Cu toate acestea, ca purtător al acestei boli (mai precis, al acestei alele mutante), prezintă un risc pentru descendenții săi dacă este căsătorit în aceeași căsătorie cu același purtător.
Ce efect are albinismul asupra animalelor?
Este albinismul doar un „privilegiu” nedorit al omului? Dacă căutăm melanină în alte organisme vii, atunci melanina se găsește în penele păsărilor, în scheletele insectelor, în pielea reptilelor, în pielea și blana animalelor și altele asemenea. Dacă le lipsește, albinii apar și în regnul animal. Albinismul este adesea însoțit de deficiențe de vedere, care rezultă dintr-o tulburare a conexiunii nervoase dintre ochi și creier. Când un animal sălbatic se naște ca albino, acesta este adesea „condamnat la moarte”. Culorile puternice albe și problemele de vedere îl fac o pradă ideală pentru prădători. Se estimează că pentru fiecare 10.000 de mamifere născute există câte un albino. Aceasta înseamnă că animalele albinoase sunt relativ rare. În regiunile polare, pierderea pigmentului asigură chiar o viață mai sigură pentru albinii de animale. Oamenii le consideră deseori frumoase, pentru că multe dintre ele sunt unice. Nu este surprinzător că unele națiuni chiar le-au venerat. Pentru indieni, de exemplu, bizonii albi erau un simbol al puterii și fericirii. Pentru majoritatea iubitorilor de artă, porumbelul alb, datorită lucrărilor de artă ale lui Pablo Piccassus - un mesager al păcii.
Știi opusul albinismului?
Tulburările asociate cu producția insuficientă de coloranți de melanină se numesc albinism, dar care sunt condițiile numite atunci când apare supraproducția de melanină? Astfel de tulburări, care provoacă decolorarea pielii întunecate sau apariția petelor întunecate, sunt numite melanismul și sunt opusul albinismului. Se spune că nu numai genetica este responsabilă de melanism, ci și natura, care a „aranjat” ca majoritatea animalelor întunecate să trăiască mai bine. Animalele care au un exces de pigment întunecat și, prin urmare, haine negre și de obicei mai groase, s-au dovedit a fi mai rezistente la schimbările de temperatură exterioară și la vremea „capricioasă”. Un alt avantaj al animalelor întunecate este „camuflajul” mai ușor, mai ales noaptea, când se amestecă mai bine cu mediul înconjurător. Una dintre cele mai cunoscute specii în care apare adesea melanismul este leopardul pătat, cunoscut sub numele de „pantera neagră”.
Alcaptonurie - ocronoză și apariția sa frecventă în Slovacia
Alcaptonuria este prima boală umană descrisă de Dr. A. E. Garrod ca o „tulburare metabolică congenitală”, una dintre bolile moștenite autozomale recesive. Cu toate acestea, era deja cunoscut în Egiptul antic. În jurul anului 1500, a fost găsită o mumie cu oase deteriorate. Acestea au indicat că acestea au fost manifestări caracteristice unei boli moștenite care afectează metabolismul. În 1859, Bodeker a introdus numele „alcaptonurie” în practica medicală. Cunoscutul patolog german R. Virchov a descris cazul în detaliu în 1866 ochroza - înnegrirea țesutului morbid, resp. denumită popular boala oaselor negre. Cu un concept fundamental al revelației cauzele tulburări metabolice congenitale, însă, a venit geniul Sir Alchibald E. Garrod.
Alcaltonuria este o tulburare moștenită a metabolismului aminoacizilor aromatici fenilalanină și tirozină, în care acidul homogentizic nu este scindat din cauza lipsei de activitate a enzimei acid homogentizic oxidază. Este fie excretat în urină, determinând întunecarea, fie produsul său de oxidare, numit. pigment ochronotic în diferite țesuturi conjunctive (cartilaj, ligamente, oase), într-o măsură mai mică în membrana interioară (endocard), rinichi, plămâni și timpan. Cu toate acestea, oasele sunt cele mai afectate. O complicație pentru alcaptonurics este găsirea pietrelor la rinichi, chiar și în copilărie. Din păcate, numai simptomele pot fi tratate, nu tulburarea metabolică în sine. Localizarea unei gene umane patogene/mutante în autozomul nr. 3.
Alcaptonuria este dezvăluită și de laici
Nu numai experții, ci și laicii au observat acel acid homogentizic, care a fost numit în timpul epocii Garrod alcapton, devine neagră în aer, astfel încât boala poate fi identificată relativ ușor de către non-experți. La sugari, de exemplu, scutecele negre și ceara întunecată sunt indicatori fiabili ai acestei tulburări metabolice.
De ce Slovacia aparține țărilor cu cea mai mare incidență a alcaptonuriei?
Alcaptonuria este o boală rară cu o incidență globală scăzută (1 caz la 250.000 până la 1 milion de locuitori). Este interesant faptul că în trecut a avut loc, dar încă apare în Slovacia mult mai des decât în alte țări ale lumii, și anume 1 copil cu dizabilități la 19.000 de copii nou-născuți. Care a fost motivul pentru care această tulburare metabolică a apărut în special la copiii născuți în zonele din Kysuce, Orava și Horehronie? La aceasta a contribuit faptul că populația acestor zone a fost în mare parte izolată până în anii 1950. (Așa-numitele izolate genetice au fost create în aceste zone). În enclavele izolate, coabitarea era obișnuită (de exemplu, între văr și văr), permițând ambilor părinți să „furnizeze” din neatenție alele mutante, recesive, ale genei enzimei acid oxidază homogentică descendenților lor, astfel „oferindu-le” o stare genetică gravă. tulburare.
Cistinuria - o boală în care pietrele provoacă durere
Cistinuria este o boală autozomală recesivă moștenită cauzată de incapacitatea tubulilor renali de a reabsorbi (reabsorbi) aminoacidul cisteină (mai precis forma sa oxidată - cistina) din urină în sânge, ducând la formarea repetată a pietrelor de cistină albă (formă hexagonală) în principal în rinichi, dar și în ureter și vezică. Prezența pietrelor este foarte dureroasă.
Cistinuria este unul dintre cazurile așa-numitelor. amino acid, care se caracterizează prin niveluri ridicate de aminoacizi în sânge și excreția urinară crescută a acestora. Cistinuria este cauzată de mutații ale genelor SLC3A1 și SLC7A9, care codifică așa-numitele proteine transportoare, a căror formă mutantă previne reabsorbția corectă a aminoacizilor (cisteină, lizină, ornitină, arginină). La persoanele sănătoase, proteina transportoare permite ca anumiți aminoacizi, inclusiv cisteina, să fie re-absorbiți - transportați din urină în sânge. Mutațiile acestor gene afectează capacitatea proteinei transportoare de a reabsorbi aminoacizii, care sunt apoi concentrați în urină.
Diferențe etnografice și de gen
Există diferențe etnografice semnificative în apariția cistinuriei. De exemplu, este destul de mare în populația evreiască libiană. Există 1 copil cu dizabilități pentru 2.500 de nou-născuți. În Suedia, rata de incidență este foarte scăzută la doar 1: 100.000 și media globală este de aproximativ 1: 7.000. Cistinuria apare la pacienții de toate vârstele, dar colica renală/renală (durere abdominală bruscă, severă, convulsivă și fluctuantă) apare de obicei se manifestă în jurul vârstei de 15 ani. La bărbații afectați, boala are un curs mai sever. Persoanele care suferă de cistinurie sunt expuse riscului de afectare cronică a rinichilor, adesea însoțită de dureri neplăcute. „Tratamentul” simptomelor bolii constă mai degrabă în prevenire, de ex. reducerea țintită a concentrației de cisteină/cistină în urină, care poate fi realizată prin creșterea aportului de lichide, alcalinizarea urinei (schimbarea în alcalină/bazică) pentru creșterea solubilității cisteinei sau farmacoterapie utilizând preparate care leagă cisteina.
Pentosuria - o tulburare metabolică care nu trebuie tratată
Fenilcetonuria este, de asemenea, o boală metabolică congenitală
Cum să căutați potențiali pacienți care suferă de tulburări metabolice?
Tulburările metabolice ereditare reprezintă un grup eterogen clinic, biochimic și genetic de boli rare. Întrucât cauza apariției a patru dintre ele a fost elucidată de profesorul Garrod, numărul acestora a crescut la peste 900. Rezultatele analizelor biochimice, hematologice și ale examinărilor speciale metabolice și imagistice ar trebui combinate în diagnosticul tulburărilor metabolice. Când se caută potențiali pacienți, se efectuează un screening neonatal la nivel național pentru a determina concentrațiile urinare ale metaboliților (de exemplu, cisteină, omogenizare etc.), precum și pentru a determina activitatea enzimelor și a proteinelor de transport. Examinările histopatologice ale biopsiei tisulare și analiza ADN fac, de asemenea, parte din screening. Dacă un copil este suspectat că are o tulburare metabolică moștenită și se constată simptomele sale clinice, atunci va fi supus unei examinări țintite în cadrul așa-numitelor screening selectiv.
Tratamentul simptomelor tulburărilor metabolice
În legătură cu dezvoltarea științei și adăugarea de noi cunoștințe, s-a demonstrat că mai multe simptome, dar nu natura acestor rare tulburări metabolice congenitale, pot fi influențate și modificate în mod intenționat. Procedurile pentru tratamentul simptomelor depind de mecanismul patogenetic (important pentru dezvoltarea bolii) și pot implica întreruperea anumitor substanțe din dietă, de ex. utilizarea unei diete cu conținut scăzut de proteine prin administrarea unui amestec de aminoacizi selectați, pe de o parte, tratament de substituție care constă în înlocuirea enzimelor nefuncționale cu unele funcționale sau restabilirea activității lor prin administrarea cofactorilor (substanțe moleculare scăzute ale unui natura care face parte din enzime complexe), de ex piridoxină în homocistinurie, dar și prin administrarea de substanțe stabilizante „mutante”/enzime nefuncționale, de ex. sapropterină în fenilcetonurie etc. Din păcate, terapia genică pentru tulburările metabolice congenitale este încă „doar muzica viitorului”.
Autor: prof. RNDr. Eva Miadoková, dr. pentru redacția Științei din cadrul Reach, Departamentul de Genetică, Facultatea de Științe, Universitatea Comenius din Bratislava
Foto: din arhiva prof. RNDr. Eva Miadoková, dr.