- K. Bruchatá, R. Čižmáriková
- Noi derivați de ariloxiaminopropanol - relația dintre structură și efectul biologic
- Farm Obz, 79, 2010, 10, p. 287-293
Lucrarea oferă o imagine de ansamblu asupra noilor derivați de tip ariloxaminopropanol și relația dintre structura lor chimică și activitatea biologică. Posibilitatea largă de substituție a inelului aromatic și a substituenților pe azot duce la prepararea compușilor cu proprietăți farmacologice combinate. Acești compuși prezintă afinitate nu numai pentru receptorul β-adrenergic (βAR), ci și pentru receptorul β-adrenergic (βAR). Coloana vertebrală a tuturor compușilor este lanțul oxipropan-2-ol, care apare
atât în β-simpatolitice clasice cu proprietăți cardioselective, antiaritmice și antihipertensive, cât și în β-agoniști cu proprietăți lipolitice și, de asemenea, cu antagoniști de 5-HT1A care acționează asupra sistemului nervos central.
Cuvinte cheie: ariloxiaminopropanoli - structură chimică - activitate biologică.
Baza structurii este un lanț de 3-aminopropan-2-ol de care este atașat un inel aromatic prin oxigen. Cu toate acestea, acest inel poate fi înlocuit cu un heterociclu care poate fi fie parțial hidrogenat, fie substituit multiplu, sau înlocuit cu inele multiple.
O echipă de autori polonezi a pregătit o serie de derivați de 1,5-difenil-1H-1,2,4-triazol-3-ol cu potențială activitate antihipertensivă și antiaritmică. Dintre compuși, numai compusul I a prezentat o afinitate scăzută pentru AR, nu afinitate pentru AR pentru substituentul N-metilpiperazină (5).
Proiectare și sinteză a unei serii de 4-amino-2-hidroxipropoxi derivați ai anumitor 4-hidroxi-1,7,8,9,10-pentametil-4-azatriciclo [5.2.1.02,6] dec-8-en-3, 5- dione nu a confirmat beneficiul grupării triciclice. Activitatea farmacologică a fost examinată ca fiind capacitatea de a înlocui CGP 12177 de la locurile de legare specifice ale cortexului de șobolan. Doar compușii cu grupări dietil și izopropil (II) pe azot au avut o activitate slabă a antagonistului β (6). Un schimb similar de arii cu inelul triciclic în timp ce păstrează grupările izopropil (III) și terț-butil a dus la o activitate slabă β-antagonistă (7) (formule I-III).
Din seria indazoloxiaminopropanolilor, izosterul pindolol, 1-amino-3 - [(1-metilfenil) -1 H-indazoliloxi] propan-2-ol substituit cu N, în care inelul indazol este substituit cu metil în poziția 1 și amina grupul este secundar, cu alchil ramificat, cicloalchil și substituent aromatic, sau această grupă este o încorporare terțiară a unui inel piperidinic sau piperazinic, este structural, dar și prin activitatea sa, cel mai interesant compus IV, care a prezentat cea mai mare activitate antiaritmică și anestezică locală. Când fenilul a fost substituit cu azot N1, acești compuși au fost mai puțin activi ca antiaritmici (8).
În seria heterociclică a 3-metoxi-1,2-benzizotiazol 5- sau 7-iloxaminopropanoli (V), s-a observat că, în timp ce derivații substituiți cu 5 și 7 cu o grupare 4-metoxibenzensulfonamidă nu au activitate de blocare β, derivații 5-substituiți sunt mai eficienți decât 7-substituiți. Toate au un efect spasmolitic asociat cu antagonismul Ca 2+ (9) (formule IV - V). Incorporarea grupei para-amidă în 1-oxo-izoindolină sau 4- (5,6-dimetoxi-1-oxo) indolină duce la creșterea cardioselectivității cu fenoxiaminopropanoli. Incorporarea grupărilor dimetoxi în poziția 5,6 a derivaților de 1-oxo-izoindolină (VI) duce la o scădere a afinității β-adrenoreceptorului și la o creștere a afinității β2-adrenoreceptorului. Derivații izopropilici (VII) sunt mai activi în acești compuși decât terț-butilul (10). Ciclizarea grupului amidă a dat derivați de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, care au studiat activitatea de dilatare inotropă, cronotropă și coronariană în inimile câinilor și afinitatea pentru β1/β-adrenoreceptor. Cel mai eficient a fost un derivat cardioselectiv similar cu praktolol VIII (11) (formule VI - VIII).
Seria Xantonoxaminopropanol? flavonoxiaminopropanolii au prezentat efecte antihipertensive la șobolanii hipertensivi spontan. Aminopropanolul este chimic responsabil pentru activitatea de blocare a β și xantonii pentru blocarea canalelor de Ca 2+. În dezvoltarea analogilor xanthonolului, s-a încercat combinarea avantajelor blocajului β-adrenergic, blocării canalului Ca 2+ și vasodilatației într-o moleculă, compensând astfel efectul nedorit. Xantonololul (IX), care nu este un β-blocant, are proprietăți de β-blocare, dar nu are efecte hipotensive bune, a devenit baza dezvoltării (12, 13).
Derivații de xanton 2,4- sau 2-metil-6-substituiți care conțin grupări piperazine au fost testați pentru activitate antiaritmică, antihipertensivă, precum și pentru afinitate și selectivitate pentru β- și β-adrenoreceptori. S-a constatat că derivații de fenilpiperazină nesubstituiți au activitate X mai mare.
Derivații cu un lanț de ariloxipropanol în poziția 4 au prezentat o activitate antiaritmică foarte bună și afinitate atât pentru receptorul adrenergic α, cât și pentru receptorul α-adrenoreceptor (14). Prin conservarea xantonului și modificarea fragmentului de bază, derivații au fost preparați și testați pentru activitate antiaritmică, anticonvulsivantă și hipotensivă. Cea mai pronunțată activitate antiaritmică a fost la compușii XI și XII. Când alilul era pe azot, compusul XIII avea și afinitate pentru β1-adrenoreceptor. Grupul alilamino pare a fi un nou fragment potențial pentru activitatea antihipertensivă. Introducerea unei grupări hidroxil în grupul terț-butil original a arătat o creștere semnificativă a activității antiaritmice indusă de adrenalină (15) (formulele IX - XIII).
Dezvoltarea empirică în grupul ariloxiaminopropanolilor s-a deplasat în special spre cardioselectivitatea preferată, ceea ce este de dorit din punctul de vedere al eliminării efectelor secundare negative la β-blocanții neselectivi și a unei aplicații terapeutice mai largi. Screeningul determinat pe membrana eritrocitelor de curcan și a? 2AR pe omogenatul pulmonar de șobolan pentru compuși derivați din praktolol cardioselectiv (XIV) a arătat că un substituent voluminos în poziția para a inelului fenilic (XV) duce la o scădere a afinității de? 1 și o creștere a afinității pentru? -Adrenoreceptor. În general, compușii cu o grupare terț-butil au avut o afinitate mai mare pentru β-adrenoreceptor decât derivații izopropilici, derivații piperazinei nu au prezentat afinitate pentru β-adrenoreceptor (16). Compusul similar din punct de vedere structural XVI (DPJ 890) are o selectivitate mai mare pentru AR miocardic decât compusul XVII (DPJ 955) (17).
Oxalat PP-34 (XVIII) este un antagonist cardioselectiv AR care are potențial antiaritmic și cardioprotector împotriva leziunilor ischemice-reperfuzionale la șobolani și aritmiile reduse semnificativ, dimensiunea infarctului și necroza (18). Jindal și colab. a încorporat scheletul timolului ca inel aromatic. Au pregătit blocaje neselective. Un exemplu este DPJ-576 (XIX). Derivații cu terț-butil pe azot au fost mai activi decât? -Simpatolitici în comparație cu derivatul izopropilic (19) (formulele XIV - XIX).
Derivații de ariloxaminopropanol pe bază de calconă au prezentat activitate antihiperglicemiantă la șobolani. Compusul XX a fost cel mai glicemic scăzut pe zaharoză și streptozocină indus într-un model experimental de șobolan de diabet. Compușii cu un fragment de izopropilamină și fenilpiperazină nu au fost eficienți. Schimbul lanțului de ariloxaminopropanol de la poziția 3 la 4 a calconei nu a arătat nicio modificare semnificativă a activității antihiperglicemice (20) (formula XX).
Blocanții βAR derivați de vanilină au fost testați pentru activitatea lor β-simpatolitică și antioxidantă. Activitatea antioxidantă poate fi cauzată de lanțul lor lateral nesaturat β- și β în poziția 1 și de gruparea orto-substituent-metoxi. Sunt derivați de vanilină (XXI) în care a fost înlocuit grupul carbaldehidă din poziția 4. Acești compuși sunt cardioselectivi. Dacă grupa 2- (2-metoxifenoxi) etilamină a fost încorporată ca o porțiune de bază, s-a detectat o activitate β-simpatolitică suplimentară, dar s-a pierdut cardioselectivitatea (21) (Formula XXI).
Prin substituirea oxigenului eteric, s-a preparat un grup de derivați ai clorurilor de 1- (4-fluorofenil) -4- [3- (2-, 3- și 4-alcoxifenilcarbamoiloxi) -2-hidroxipropilpiperazinium] cu o grupare alcoxi pe inelul aromatic . A fost monitorizată activitatea lor antiaritmică indusă de ouabain la cobai. Oxaminopropanolul ca fragment de blocant β este responsabil pentru activitatea β-simpatolitică, fragmentul voluminos de N-fenilpiperazină are o afinitate pentru β1AR și, prin urmare, are un efect vasodilatator potențial. Dintre structurile studiate, cel mai eficient a fost compusul XXIV (25) (formula XXIV).
Studiile privind efectul substituentului asupra azotului lanțului lateral al aminopropanolului au arătat că afinitatea pentru a AR și activitatea ulterioară a-simpatolitică este determinată în primul rând de alchili ramificați: izopropil și terț-butil. Prin modificarea fragmentului de bază, cardioselectivitatea sau proprietățile β-blocante suplimentare caracteristice β-blocantelor de generația a treia sunt obținute în efectul farmacologic dacă un azot substituent este prezent pe azot (26). De fapt, una dintre cerințele de bază pentru legarea ligandului la inele piperazinei β1AR este asociată cu un azot protonant la o distanță adecvată.
Compușii cu un inel 1- (2-metoxifenil) piperazină prezintă cea mai mare afinitate a? 1AR. Cuplarea lanțului β-afinitate cu farmacoforul β-blocant al oxipropanolului în derivați de 1,4-benzotiazină oferă compuși interesanți cu afinitate mare pentru β-afinitate. AR?, Care poate forma un nou model pentru antihipertensive (XXV) (27).
Înlocuirea linkerului etilic cu oxipropanol în analogul labetalol a redus în mod neașteptat activitatea de blocare a β. Înlocuirea 1-metil-3-fenilpropilaminei cu (2-metoxifenil) piperazină XXVI a dus la o creștere a activității de β-blocare (28) (formule XXV - XXVI). Bisi și colab. au luat baza zatebradinei, care a fost introdusă în anii 1980 ca un „medicament specific bradicardizant” care blochează selectiv If current. Condiția pentru acest efect este un inel benzazepinonă, un lanț tricarbonat și un azot de bază. O grupare arilalchil este modificabilă dacă se încorporează o grupare nitro sau o grupare metilcarbonil în loc de metil (XXVII), afinitatea a 1AR este redusă, precum și dacă azotul este înlocuit cu un secundar (3) (Formula XXVII).
Tendința în proiecția și sinteza derivaților de tip ariloxaminopropanol aduce noi derivați cu un spectru extins de efect biologic. În plus, mai multe fragmente active din punct de vedere farmacologic sunt încorporate într-o moleculă pentru a prepara compușii care sunt clasificați ca așa-numiți molecule duale molecule hibride.
Literatură
K. BRUCHATÁ, R. ČIŽMÁRIKOVÁ
Departamentul de Teorie Chimică a Medicamentelor, Facultatea de Farmacie, Universitatea Charles, Bratislava
K. Bruchatá, R. Čižmáriková
Această lucrare oferă o analiză a noilor derivați de tip ariloxaminopropanol și a relației dintre structura lor chimică și activitatea biologică. Varietatea mare de inele și substituenți aromatici diferiți pe azot duce la sinteza compușilor cu proprietăți farmacologice combinate. Acești compuși au afinitate față de ambele tipuri de receptori adrenergici,? și?. Lanțul de bază oxipropan-2-ol este esențial pentru toți compușii care apar în? -Simpatolitice cardioselective cu proprietăți antiaritmice și antihipertensive, 3-agoniști cu proprietăți lipolitice și, de asemenea, în antagonistul 5-HT1A care afectează sistemul nervos central.
Cuvinte cheie: ariloxiaminopropanoli - structură chimică - activitate biologică.