obiecte
abstract
Menținerea unei greutăți corporale sănătoase, o dietă bună și o activitate fizică reduce riscul de cancer cu 30%. Cu toate acestea, biologia care stă la baza acestor relații nu este bine înțeleasă. Am examinat asocierile transversale dintre metaboliți și comportamentul preventiv în cancer, precum și relevanța dintre căile legate de cancer la 120 de participanți (50% bărbați, IMC mediu 26,6 kg/m2, vârsta medie 54) fără antecedente de fumat sau cancer. au completat chestionare, măsurători fizice și au furnizat probe de sânge. Rezonanța magnetică nucleară nețintită a capturat 223 de măsurători ale metabolitului. Analiza factorială a fost efectuată separat pentru grupurile de aminoacizi, acizi grași și lipoproteine. Regresia liniară ajustată pentru mai multe variabile a fost utilizată pentru a evalua asocierile dintre recomandările de prevenire a cancerului și factorii care conțin metaboliți (valoarea p 1). Pentru numeroase tipuri de cancer, va duce la o creștere continuă a poverii cancerului în următoarele decenii 2 .
S-a considerat că inflamația, insulina și axa factorului de creștere a insulinei, steroizii sexuali și componentele dietetice specifice sau substanțele nutritive joacă un rol critic în legătura dintre dietă, greutatea corporală, activitatea fizică și dezvoltarea cancerului. 7, 8, 9, 10, Identificarea căilor cauzale este limitată de limitările proiectelor studiului, factorii stilului de viață fiind în general studiați individual (de exemplu, activitatea fizică sau greutatea corporală), iar numărul de căi examinate este limitat. Abordările care iau în considerare comportamentele multiple ale stilului de viață și oferă informații despre multiple procese biologice sunt necesare pentru a face progrese în acest domeniu.
Rezultatul
Caracteristicile celor 120 de participanți sunt prezentate în Tabelul 1. Jumătate dintre participanți erau bărbați, vârsta medie era de 54 de ani și 12% nu aveau studii secundare sau mai puțin. Prevalența participanților care au respectat liniile directoare privind greutatea sănătoasă a variat în funcție de măsurarea utilizată; 46% au avut o greutate sănătoasă folosind criteriile IMC, 64% au avut o greutate sănătoasă folosind criteriile circumferinței taliei, iar 46% au avut o greutate sănătoasă folosind criterii de grăsime corporală. Majoritatea participanților (61%) au declarat că au consumat fructe și legume de cel puțin 5 ori pe zi, 91% au declarat că nu au mai mult de 2 băuturi pe zi (bărbați) sau mai mult de 1 băutură pe zi (femei) și 58% au avut cel puțin 150 de minute de activitate ușoară sau 75 de minute de activitate fizică intensă pe săptămână.
Tabel în dimensiune completă
Graficul încărcării factorilor de metabolit ai acizilor grași. Barele gri indică sarcini pozitive, bare albe indică sarcini negative, liniile punctate indică pragul 0, 4 pentru a identifica metaboliții care factorul de încărcare.
Imagine la dimensiune completă
Graficul încărcării factorilor pentru factorii de aminoacizi 1-4. Barele gri indică sarcini pozitive, bare albe indică sarcini negative, liniile punctate indică pragul 0, 4 pentru a identifica metaboliții care încarcă factorul. Abrevieri: FA; acid gras, LA; acid linoleic, MUFA; acizi grași mononesaturați, AA; aminoacid, C; colesterol, CE; ester de colesterol, D; medie, DHA; acid docosahexaenoic, PUFA; acizi grași polinesaturați, SFA; acizi grași saturați, UnSat; gradul estimat de nesaturare.
Imagine la dimensiune completă
Graficul încărcării factorilor pentru factorii de lipoproteină 1-4. Barele gri indică sarcini pozitive, bare albe indică sarcini negative, liniile punctate indică pragul 0, 4 pentru a identifica metaboliții care încarcă factorul. Abrevieri: C; colesterol, CE; ester de colesterol, D; medie, FC; colesterol liber, HDL; lipoproteine cu densitate mare, lipoproteine cu densitate medie IDL, L; lipide, LDL; lipoproteine cu densitate mică, P; particule, PC; fosfatidilcolină, PG; fosfogliceride, PL; fosfolipid, SM; sfingomieline, TG; trigliceride, VLDL; lipoproteine cu densitate foarte mică.
Imagine la dimensiune completă
Graficul încărcării factorilor pentru factorii lipoproteici 5-12. Barele gri indică sarcini pozitive, bare albe indică sarcini negative, liniile punctate indică pragul 0, 4 pentru a identifica metaboliții care încarcă factorul. r denotă raportul lipidic, de ex. rM-VLDL-C este raportul dintre colesterolul total și lipidele totale din mediul VLDL. Abrevieri: C; colesterol, CE; ester de colesterol, D; medie, FC; colesterol liber, HDL; lipoproteine cu densitate mare, lipoproteine cu densitate medie IDL, L; lipide, LDL; lipoproteine cu densitate mică, P; particule, PC; fosfatidilcolină, PG; fosfogliceride, PL; fosfolipid, SM; sfingomieline, TG; trigliceride, VLDL; lipoproteine cu densitate foarte mică.
Imagine la dimensiune completă
Tabel în dimensiune completă
Activitatea fizică a fost asociată cu șase factori care conțin metaboliți. Nerespectarea recomandărilor pentru activitatea fizică a fost asociată cu valori mai mici ale factorului FA 2, factorului LP 3 și factorului LP 10 (constând în principal din metaboliți HDL mici). Nerespectarea recomandărilor a fost asociată cu valori mai mari ale factorului AA 1 (alanină, histidină, izoleucină, leucină, valină, fenilalanină și tirozină), factorul AA 3 și factorul LP 12 (IDL). Mai mulți factori asociați cu activitatea fizică au fost, de asemenea, asociați cu măsurători sănătoase ale greutății corporale, inclusiv factorul FA 2, factorul AA 3, factorul LP 3 și factorul LP 12.
Nerespectarea recomandărilor privind alcoolul a fost asociată cu valori mai mici pentru factorul AA 1 (ß (SE) = −0,62 (0, 29) și scoruri mai mari pentru factorul LP 10 (ß (SE) = 0,80 (0, 32)) și legumele au fost asociate cu valori mai mici ale factorului FA 3 (ß (SE) = −0, 40 (0, 19)), care a constat din acizi grași n-3, acid docosahexaenoic și acizi grași nesaturați.
Examinarea factorilor din comportamentul preventiv a identificat factorul LP 7 ca fiind asociat unic cu IMC, factorul LP 8 cu circumferința taliei și factorul FA 3 a fost clar asociat cu consumul de fructe și legume. Alte asociații au fost comune între cel puțin două rapoarte de prevenire.
discuţie
În această analiză a 120 de bărbați și femei necanceroși, analiza factorială a fiecărei clase chimice de metaboliți a identificat o serie de asociații între implicarea în comportamentul preventiv al cancerului și măsurarea metaboliților. Măsurile metabolice asociate cu comportamentul de prevenire a cancerului au inclus biomarkeri ai inflamației, sensibilității la insulină, precum și riscului cardiometabolic; aberații în clasele de lipide, concentrațiile de lipide în HDL, VLDL, subclasele TG și dimensiunea particulelor lipidice. Mulți dintre acești metaboliți sunt implicați în căile legate de cancer și, prin urmare, asociațiile metabolice pot furniza mecanisme de înțelegere care leagă implicarea în comportamentul de prevenire a cancerului în dezvoltarea cancerului.
Nerespectarea recomandărilor pentru activitatea fizică s-a caracterizat prin creșterea metaboliților aminoacidului cu lanț ramificat (BCAA): leucina, izoleucina și valina (factor AA (3), care anterior erau asociați cu IMC mai mare la populația vârstnică 13 și rezistență la insulină 23. împreună cu activitatea fizică și consumul de fructe și legume au fost legate indirect de factori de acizi grași, care au fost caracterizați de acizi grași cunoscuți că mediază rezistența la insulină, acizi grași linoleici, docosahexaenoici, mononesaturați și polinesaturați 24. Aceste constatări pot fi relevante pentru Kujala și colab.25 au emis ipoteza că scăderea catabolismului BCCA și, prin urmare, creșterea nivelului de BCAA în sânge poate fi implicată mecanic în reglarea oxidării grăsimilor și poate duce la o sănătate metabolică mai slabă implicată în dezvoltarea cancerului 26 .
În comparație cu alte căi patogene, cum ar fi rezistența la insulină și inflamația, este mai puțin cunoscut despre importanța metabolismului și sintezei lipidelor în dezvoltarea cancerului și a altor aspecte ale biologiei celulelor canceroase. Dovezi experimentale sugerează că unele dintre enzimele cheie implicate în colesterol și sinteza FA contribuie la migrarea celulelor canceroase și progresia bolii prin angiogeneză și invazie celulară. .
Dovezile epidemiologice pentru biomarkerii lipidici și riscul de cancer sunt contradictorii. O meta-analiză a dislipidemiei și a riscului de cancer colorectal a sugerat că TG ridicat și colesterolul total pot fi factori de risc, în timp ce HDL scăzut poate reduce riscul de cancer colorectal 30. Metaanaliza lipidelor serice și a riscului de cancer mamar a găsit doar o asociere între TG ridicat și riscul crescut de cancer mamar, iar riscul relativ (0, 93) a fost modest 31. O publicație recentă dintr-un studiu privind sănătatea femeilor a concluzionat că intervențiile în bolile de inimă care scad apo B sau cresc HDL pot ajuta la reducerea riscului de cancer32.
O excepție importantă în identificarea profilurilor metabolice în general mai sănătoase în rândul persoanelor care respectă recomandările de prevenire a cancerului este consumul de alcool. Asocierile dintre factorii AA și LP cu consumul de alcool au fost în direcția opusă ca în cazul greutății corporale și a activității fizice. Acest lucru poate reflecta populația studiată; Participanții care au raportat că au consumat mai mult alcool au avut tendința de a fi mai slabi și puțini oameni (9%) au raportat că au consumat mai mult decât acest ghid. De asemenea, poate reflecta faptul că consumul moderat de alcool (adică dincolo de recomandările de prevenire a cancerului) este asociat cu riscul de cancer33, dar poate avea un efect protector asupra altor boli cronice, cum ar fi bolile coronariene 34, accidentul vascular cerebral 35 și diabetul 36, care pot avea ca rezultat o profil metabolic mai sănătos. Pentru a susține această idee, un studiu anterior care a profilat consumul de alcool la aproape 10.000 de adulți tineri din Finlanda 16 a găsit asociații complexe între metaboliți, inclusiv un număr de metaboliți lipidici consumatori de alcool, care s-au datorat invers consumului mai scăzut cu pante convexe sau descendente ulterioare. Un studiu de control al cancerului poate fi mai potrivit pentru înțelegerea asocierilor metaboliților cu consumul de alcool în contextul cancerului.
În concluzie, studiul nostru arată că comportamentul preventiv în cancer este asociat cu semnături metabolice complexe. Rezultatele confirmă descoperirile anterioare și oferă, de asemenea, noi perspective asupra diferitelor procese moleculare asociate cu adipozitatea, activitatea fizică, alcoolul și consumul de fructe și legume. Biomarkerii comportamentului preventiv în cancer ar putea servi drept legături mecanice și pot ajuta la înțelegerea relațiilor complexe dintre comportamentul preventiv și dezvoltarea cancerului. Sunt necesare studii mai mari pentru validarea constatărilor, iar datele genetice sunt necesare pentru a evalua cauzalitatea relației metaboliți-stil de viață și riscul de cancer. De asemenea, sunt necesare studii de cercetare privind controlul cancerului pentru a stabili o legătură directă între metaboliți și cancer.
metode
Populația
BC Generations Project (BCGP), cel mai mare studiu de prevenire a cancerului din Columbia Britanică (BC) și parte a proiectului Parteneriatului Național Canada pentru Mâine 41, este un studiu prospectiv de cohortă pe termen lung. Între 2009 și 2014, aproximativ 30.000 de participanți cu vârsta cuprinsă între 35-69 de ani din toată BC au fost înscriși în studiu și îi vor urma până la 50 de ani. Participanții au completat un chestionar standard privind stilul de viață și sănătatea, au furnizat probe de sânge și aproximativ 90% dintre aceștia au fost fie evaluați pentru măsurători fizice, fie au oferit auto-măsurători. Acest studiu pilot a identificat toți participanții care au îndeplinit următoarele criterii: nu a fost observat fumatul sau cancerul la începutul tratamentului în trecut, nu erau însărcinate, iar probele de sânge au fost luate pentru măsurători fizice în termen de 90 de zile de la finalizarea chestionarului și evaluarea fizică și avea sânge. timp de procesare (colectare pentru depozitare) mai mic de 24 de ore. Din această populație a fost selectat un eșantion aleatoriu de 60 de bărbați și 60 de femei. Mărimea eșantionului 120 reflectă natura exploratorie a obiectivului nostru de cercetare.
Stil de viață variabil cu
Fructele și legumele consumate într-o zi tipică au fost raportate ca număr de porții de fructe și legume proaspete, congelate, conservate sau fierte. Numărul mediu, cantitatea și tipul de băuturi alcoolice pe săptămână au fost raportate separat. Băutura a fost definită ca 12 uncii de bere, 5 uncii de vin sau 1,5 uncii de lichior/băuturi spirtoase. Personalul instruit a evaluat măsurile de adipozitate. Înălțimea a fost măsurată cu ajutorul unui contor de stadion. Greutatea și procentul de grăsime corporală au fost măsurate prin impedanță bioelectrică (Tanita BC-418, Tanita Corporation of America Inc.). Circumferința centurii a fost măsurată până la cel mai apropiat centimetru folosind o bandă măsurată aliniată cu vârful creastei iliace. Timpul petrecut activ fizic și sedentar în săptămâna precedentă a fost evaluat printr-un scurt chestionar al activității fizice internaționale (IPAQ-SF). IPAQ-SF este un chestionar validat care surprinde diverse domenii ale activității fizice (la locul de muncă, acasă, transport activ și timp liber), inclusiv timpul petrecut în șezut și efortul fizic al activității fizice (ușoară, ușoară și energică) 42. Cinci participanți nu aveau informații despre activitatea fizică, toți ceilalți indicatori erau completi pentru 120 de participanți.
Implicarea în prevenirea cancerului
Ghidurile de prevenire a cancerului WCRF/AICR 4 au fost utilizate pentru a defini implicarea în prevenirea cancerului. Ne-am concentrat pe patru direcții principale pentru prevenirea cancerului; (1) atingeți și mențineți o greutate sănătoasă pe tot parcursul vieții, (2) fiți activi fizic, (3) consumați o dietă sănătoasă, cu accent pe alimentele vegetale și (4) limitați consumul de alcool. Implicarea într-un comportament preventiv a fost definită ca da/nu. Circumferința taliei și grăsimea corporală au fost examinate în continuare ca măsuri ale greutății corporale sănătoase, deoarece sunt indicatori mai exacți ai adipozității excesive decât IMC 37. Punctele tăiate la perimetrul centurii 43 și ale grăsimii corporale 44 au fost selectate din definițiile anterioare de greutate normală și supraponderalitate/obezitate. O traducere a orientărilor de precauție pentru populația BCGP este furnizată în Tabelul 3.
Tabel în dimensiune completă
Prelevarea de sânge
Sângele de post a fost colectat într-un laborator medical comunitar comercial în conformitate cu tehnicile standard de colectare a sângelui. Postul are un efect minim asupra majorității metaboliților 38. După recoltare, sângele a fost stocat temporar la 4 ° C la locul laboratorului medical și trimis a doua zi pe gheață la laboratorul de procesare pentru sosire. Sângele a fost procesat conform procedurii de operare standard BCGP 46. Pe scurt, sângele colectat în tuburile de vacutainer EDTA a fost centrifugat la 1300 g (4 ° C) cu o frână timp de 10 minute pentru a separa fracția plasmatică. Plasma a fost transferată în crioviale și depozitată la -80 ° C timp de până la 24 de ore după recoltarea sângelui. Probele au fost observate vizual fără hemoliză și lipidemie.
Profilarea metabolitului
Profilarea metabolitului plasmatic a fost efectuată de Nightingale Health Ltd. (Vantaa, Finlanda). Platforma a fost aplicată în multe studii epidemiologice 12, 21, 47 și un protocol detaliat a fost publicat înainte de 48. Platforma de RMN complet automată, complet automată, a furnizat cuantificarea lipidelor și subclaselor lipoproteice, a compozițiilor acizilor grași (FA) și FA, a corpurilor cetonice, a aminoacizilor, a glicolizei și a metaboliților asociați gluconeogenezei. O listă completă a măsurilor de metabolit este dată în tabelul suplimentar 2. Platforma a capturat împreună 225 de măsurători ale metabolitului. Dintre acești doi metaboliți; nivelurile de glucoză și lactat au fost excluse pentru un total de 223 de metaboliți, deoarece nivelurile de glucoză au fost înregistrate ca fiind foarte scăzute, în timp ce nivelurile de lactat au fost semnificativ mai mari decât se observă frecvent, sugerând glicoliză. În caz contrar, raportul de laborator a arătat o calitate ridicată a eșantionului: distribuția metaboliților a corespuns valorilor observate în alte studii de cohortă mari, toate eșantioanele au fost supuse măsurilor de control al calității care verifică neregularitățile eșantioanelor și semnele degradării. Rata medie de succes pentru cuantificarea biomarkerilor a fost de 98,7%.
analize statistice
Regresia liniară multivariabilă a fost utilizată pentru a evalua asocierea dintre comportamentul individual preventiv și factorii care conțin metaboliți. Comportamentul preventiv în cancer a fost evaluat la 0 pentru complianță sau 1 pentru eșec. Modelele au fost ajustate în funcție de vârstă, sex și educație. Pentru contabilitatea multi-test, ratele de detecție falsă au fost calculate utilizând metoda valorii q pentru fiecare expunere separat 49. Semnificația statistică a fost stabilită la p 50, 51, 52, 53 a condus la selectarea semnificației statistice, pe care o propunem într-un mic studiu pilot. Deși obiectivele studiului și, astfel, analizele s-au concentrat pe asociațiile metabolice în ceea ce privește implicarea în recomandările privind stilul de viață de prevenire a cancerului, s-au stabilit asocieri între metaboliți individuali și măsurători continue ale IMC, activitate fizică, consum de alcool și consum de fructe și legume. 6) pentru a facilita compararea cu studiile anterioare și viitoare. Regresia liniară ajustată în funcție de vârstă, sex și educație a fost utilizată pentru a estima schimbarea comportamentului stilului de viață la o creștere cu 1 standard a varianței metabolitului transformat în log.
Analizele statistice au fost efectuate folosind versiunea R 3.3.1 (R Foundation for Statistics Computing, Viena, Austria) și versiunea Stata 14.0 (Stata Inc., TX, SUA). Protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliul mixt pentru etica cercetării de la Universitatea din Columbia Britanică și Agenția pentru Cancer din Columbia Britanică (număr de aprobare: H17-00004). Toate cercetările au fost efectuate în conformitate cu orientările și reglementările. Toți participanții la studiu au furnizat consimțământul scris în scris.
Disponibilitatea datelor
Fișierele de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cererea rezonabilă și cu acordul proiectului Generation BC.
Mulțumiri
Această lucrare a fost susținută de Societatea Canadiană a Cancerului (subvenția nr.
Material suplimentar electronic
Material suplimentar
Comentarii
Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.