Remisiunea moleculară pe termen lung ca o condiție prealabilă pentru succesul sarcinii la pacienții cu leucemie mielocitară cronică
Abstract:
Úîndespred: Tratamentul pacienților cu leucemie mielocitară cronică (LMC) în timpul sarcinii este, de asemenea, o provocare importantă în era inhibitorilor tirozin kinazei (TKI), nu numai din punctul de vedere al unui clinician hematolog, ci și al geneticii, care asigură examinarea de laborator a acești pacienți. Introducerea TKI în practica clinică a îmbunătățit prognosticul pacienților cu LMC într-o asemenea măsură încât sunt capabili să ducă o viață deplină, iar planificarea sarcinii nu este neobișnuită la pacienții cu LMC. Conform recomandărilor clinice actuale, datorită posibilelor lor efecte teratogene, se recomandă o sarcină planificată, adică. întreruperea tratamentului TKI înainte de sarcină.
Kazuisteuky: Prezentăm rapoarte de caz a 2 pacienți cu LMC cu intervale diferite de răspuns molecular mare (MMR) înainte de sarcină, la care tratamentul cu TKI a fost întrerupt.
ÎNýculedky: Rezultatele rapoartelor de caz prezentate de noi indică semnificația MMR stabilă înainte de suspendarea tratamentului cu TKI înainte de sarcina planificată.
DINsi iner: Planificarea sarcinii la pacienții cu LMC este adecvată numai după obținerea unei remisii moleculare mari și a persistenței acesteia timp de cel puțin 2 ani. În timpul sarcinii, sunt recomandate hemogramele cu număr diferit de leucocite și este necesară testarea moleculară a genei BCR-ABL.
KCuvinte cheie: leucemie mielocitară cronică, inhibitori ai tirozin kinazei, răspuns molecular, sarcină
Úvod
Leucemia mielocitară cronică (LMC) este o boală mieloproliferativă clonală care apare dintr-o celulă hematopoietică stem pluripotentă transformată în care predomină proliferarea granulopoiezei. Tipic pentru acest diagnostic este translocația reciprocă a brațelor lungi ale cromozomilor 9 și 22, t (9; 22) (q34; q11), cu o abatere citogenetică dată, așa-numita cromozomul Philadelphia (Ph), este asociat cu prezența genei de fuziune BCR - ABL (1). Această genă de fuziune anormală produce oncoproteina BCR-ABL, care este o tirozin kinază constitutivă activă. Principalul grup de medicamente sunt inhibitorii tirozin kinazei (TKI), a căror implementare a revoluționat tratamentul LMC.
Imatinib a fost primul inhibitor al tirozin kinazei utilizat în tratamentul pacienților cu LMC încă din 1998. Este considerat un medicament de primă linie la pacienții cu LMC recent diagnosticați în faza cronică a bolii (2, 3), în special la pacienții cu risc scăzut Sokal. Pentru pacienții cu rezistență sau intoleranță la imatinib, așa-numitele inhibitori de tirozin kinază de a doua generație (dasatinib și nilotinib). Deoarece au reușit să obțină răspunsuri la tratament mai rapide și pe termen mai lung în comparație cu imatinib, acestea sunt disponibile în prezent ca medicamente de primă linie pentru pacienții cu LMC. Dasatinib este disponibil ca tratament de primă linie la nivel mondial, în Slovacia doar ca tratament de linia a doua. Nilotinib poate fi, de asemenea, utilizat ca tratament de primă linie în Slovacia la pacienții cu risc mediu și ridicat în conformitate cu Sokal și la pacienții în fază accelerată (4, 5). Conform recomandărilor ELN, tratamentul cu imatinib 400 mg sau nilotinib 600 mg sau dasatinib 100 mg poate fi inițiat la pacienții nou diagnosticați în faza cronică, indiferent de scorul de risc Sokal.
În tratamentul pacienților cu LMC, răspunsul optim la tratament este obținut utilizând TKI (6). Majoritatea pacienților sunt capabili să țină LMC sub control sub influența lor, îmbunătățindu-și astfel calitatea vieții. Studiile clinice recente bazate pe studii pe termen lung și-au concentrat obiectivele asupra posibilității de a întrerupe tratamentul cu TKI la acei pacienți cu LMC care obțin un răspuns molecular pe termen lung, dar profund. Această intenție este, fără îndoială, foarte importantă în cazul pacienților cu LMC care planifică o sarcină. Deși LMC este diagnosticată la pacienții vârstnici (55-60 de ani), conform registrului GIMEMA, până la 50% dintre pacienții cu acest diagnostic sunt în vârstă de reproducere. Deși terapia țintită utilizată în prezent permite pacienților să ducă o viață deplină, conform informațiilor disponibile, se recomandă o metodă adecvată de contracepție în timpul tratamentului cu TKI. Efectele teratogene ale TKI la începutul sarcinii se reflectă într-o serie de anomalii fetale. S-au raportat efectele acestora asupra avorturilor spontane și a malformațiilor scheletice (închiderea prematură a fisurilor craniene, craniosinostoză, anomalii ale umărului, scolioză), renale (rinichi dublu, agenezie renală), respiratorii (hipoplazie pulmonară) și gastro-intestinale (omfalocel 7).
DINla fel detAtratamentul TKI la pacienții cu LMC de fază cronică
Condiția preliminară pentru întreruperea tratamentului cu TKI este obținerea unui răspuns optim la pacienții cu LMC în fază cronică, care este definită în conformitate cu recomandările European LeucemiaNet (3, 8). Evaluarea răspunsului la tratament la pacienții cu LMC tratați cu TKI este monitorizată la intervale bine definite (3, 6 și 12 luni), evaluând răspunsul la nivelul citogeneticii, hibridizării fluorescente in situ (FISH) și lanțului cantitativ de polimerază în timp real reacție (qRT-PCR). Remisia moleculară este examinată la intervale de 3-6 luni cu răspuns optim. Răspunsul optim este considerat a fi niveluri de transcriere BCR-ABL ≤ 10% și/sau prezența Ph + ≤ 35% după 3 luni de la începerea tratamentului; ≤ 1% și/sau Ph + = 0 după 6 luni; și ≤ 0,1% după 12 luni de tratament. Majoritatea pacienților cu LMC în fază cronică sunt capabili să obțină un răspuns citogenetic și molecular pe termen lung, scopul principal al tratamentului fiind de a obține un răspuns molecular mare (MMR), care este considerat un predictor semnificativ al unui răspuns molecular profund în decurs de 1 an de tratament.
MMR stabilă este asociată cu o absență pe termen lung a progresiei bolii către fazele accelerate și blastice (9, 10) și duce la posibilitatea opririi tratamentului cu TKI la unii pacienți. Studiul clinic francez STIM (Stop Imatinib) a arătat că imatinibul poate fi exclus din procesul de tratament la acei pacienți care obțin remisie moleculară completă stabilă (CMR) (nedetectarea transcriptului BCR-ABL prin qRT-PCR) timp de cel puțin doi ani . La un eșantion de 100 de pacienți, 61% dintre aceștia au recidivat la nivel molecular în decurs de 6-7 luni. Deși a fost observat un răspuns la re-tratament la majoritatea pacienților în recidivă, nu toți au reușit să se recupereze după CMR. Impactul unei pierderi tranzitorii a răspunsului optim rămâne neclar și, prin urmare, cu excepția studiilor clinice, întreruperea tratamentului cu TKI nu este recomandată în prezent (11).
MunAdinmesarcina la pacienții cu LMC
Recomandările pentru tratamentul pacienților cu LMC în timpul sarcinii reprezintă o provocare pentru hematologi și ginecologi, deoarece există o lipsă de informații sau studii clinice din cauza rarității bolii în timpul sarcinii. Până în prezent, supraviețuirea mediană a pacienților cu LMC netratată sa dovedit a fi de aproximativ 30 de luni, i. j. debutul progresiei bolii nu este foarte rapid (12). Pe baza acestui fapt, este puțin probabil ca rezistența sau progresia LMC să apară într-un timp relativ scurt în timpul sarcinii. Cu toate acestea, celulele LMC reziduale pot provoca progresia bolii, caz în care pacienții trebuie tratați în timpul sarcinii. O alternativă de tratament disponibilă în timpul sarcinii este interferonul-α, care, deși traversează bariera placentară și poate crește riscul de pierdere a reproducerii, are totuși doar efecte adverse ușoare asupra dezvoltării fetale (13).
CUúbdesprer pacienți și metode
Întrucât scopul nostru a fost să subliniem necesitatea de a obține o remisie moleculară de lungă durată la pacienții cu LMC atunci când planificăm sarcina ca o condiție prealabilă pentru gestionarea cu succes a sarcinii, prezentăm 2 cazuri de pacienți în vârstă de reproducere. MMR pentru o perioadă de cel puțin doi ani este considerat un indicator al reluării cu succes a tratamentului TKI după naștere, care se reflectă în re-realizarea MMR într-un orizont de timp scurt.
Probele de sânge periferic (PK) și măduvă osoasă (KD) pentru examinare moleculară au fost luate în tuburile EDTA, precum și în tuburile TEMPUS care conțin o soluție stabilizatoare pentru a preveni degradarea ARN-ului. Au fost depozitate la 4 - 10 ° C până și în timpul transportului.
Metoda de analiză moleculară, reacția în lanț cantitativă în timp real a polimerazei (qRT-PCR) este utilizată pentru a determina transcrierile genelor de fuziune BCR-ABL. ADN-ul (ADNc) al genelor de fuziune este amplificat în mod specific după transcrierea inversă anterioară din ARN izolat folosind sonde TaqMan de hidroliză. qRT-PCR permite cuantificarea exactă a produsului PCR în faza exponențială a procesului de amplificare prin detectarea unei creșteri a semnalului de fluorescență al sondei de hidroliză. Intensitatea fluorescenței este direct proporțională cu cantitatea de produs format. Standardele cu copii de ADNc cunoscute sunt utilizate pentru a determina cu exactitate cantitatea de produs. Folosindu-le, este posibil să se construiască o curbă de calibrare și să se determine cu exactitate cantitatea de transcrieri monitorizate în proba de testare. Numărul copiei ADNc a genei de interes este normalizat la numărul copiei genei control (gena de menaj), în cazul nostru gena ABL (Abelson). Raportul dintre numărul de copii ale genei de fuziune BCR - ABL și numărul de copii ale genei de control ABL ne oferă valoarea NCN (numărul de copii normalizat al genei de fuziune). Determinăm răspunsul molecular în% în conformitate cu scala internațională (IS) prin înmulțirea valorii NCN cu un factor de conversie specific fiecărui laborator.
ÎNýsledky
Raport de caz - pacient 1
Un pacient născut în 1984 a fost diagnosticat cu LMC în fază cronică în 2011. După diagnosticarea LMC, tratamentul a fost inițiat cu un inhibitor de primă linie al tirozin kinazei - imatinib (Glivec®). Pacientul a fost monitorizat la intervale de trei luni conform recomandărilor ELN, ajungând la MMR (BCR - ABL ≤ 0,1%) la 6 luni după începerea tratamentului și nu am detectat transcriptul de fuziune BCR - ABL la nivel molecular sus. După 32 de luni de tratament, TKI a fost întreruptă din cauza sarcinii planificate. La urmărire la 8 săptămâni de gestație, am observat niveluri crescute de BCR-ABL ca urmare a întreruperii tratamentului cu imatinib. Sarcina s-a dezvoltat fără probleme până când a avut loc un avort tăcut în a 18-a săptămână gestațională. Deoarece pacientul a pierdut remisia moleculară (BCR-ABL ≥ 0,1%) în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, a fost inițiată un tratament cu interferon-α. Pacienta a putut concepe din nou în câteva luni, cursul sarcinii a fost fără complicații și, în ciuda tratamentului cu interferon-α, s-a pierdut remisia citogenetică și hematologică. În săptămâna 39 de gestație, pacientul a născut un copil sănătos, iar tratamentul cu imatinib a fost reluat imediat după naștere, ducând la re-realizarea MMR (Figura 1).
Raport de caz - pacient 2
Un pacient născut în 1982 a fost diagnosticat cu LMC în fază cronică în 2008 și ulterior a fost început cu imatinib. După un timp scurt, ea a dezvoltat rezistență la tratamentul de primă linie, ceea ce a dus la trecerea la generația a II-a TKI - dasatinib (Sprycel®). Tratamentul a condus mai întâi la MMR și mai târziu la BCR-ABL nedetectabil la nivel molecular. Un an mai târziu, pacienta a rămas însărcinată, iar tratamentul cu TKI a fost suspendat. Deoarece sarcina a decurs fără complicații, ea nu a primit niciun tratament. După naștere, a fost reintrodusă cu dasatinib, la care a răspuns cu o recuperare rapidă a MMR. Un an mai târziu, pacienta a rămas din nou însărcinată, dasatinib a fost întrerupt și a fost inițiat tratamentul cu interferon-α. După o sarcină reușită, dar odată cu pierderea remisiei moleculare, citogenetice și hematologice, pacientul a născut un al doilea copil sănătos. Dasatinib a fost utilizat după naștere și, deși MMR a fost restabilit în scurt timp, pacientul a dezvoltat o recidivă moleculară după 3 luni (Figura 2).
Diskusia
Zona activă a cercetărilor actuale rămâne să răspundă la întrebarea privind posibilitatea suspendării tratamentului pacienților cu TKI cu LMC, la care persistă remisia moleculară mare sau chiar completă (MR4.5 și MR5, adică în MR4.5 nivelul de Transcrierile BCR-ABL ≤ 0,0032% și în MR5 nivelul transcrierii BCR-ABL ≤ 0,001%) timp de cel puțin 2 ani. Abordarea acestei probleme este deosebit de importantă la pacienții cu LMC care doresc un copil sănătos.
Din observațiile noastre de până acum, este clar că MMR stabil (> 2 ani) nu este întotdeauna o garanție a încetării în siguranță a tratamentului cu TKI. La ambii pacienți, a existat o pierdere relativ scurtă a răspunsului molecular și ulterior citogenetic și hematologic, care nu a putut fi restabilit chiar și cu utilizarea interferonului-α. După reintroducerea TKI la pacienții 1 și 2, MMR a fost restabilită în scurt timp, dar la pacientul 2 s-a pierdut. Acest rezultat poate fi legat de faptul că intervalul MMR înainte de sarcină a fost mai mic de 2 ani, dar și de faptul că suspendarea tratamentului cu TKI a fost prea lungă. Conform observațiilor clinice disponibile, în prezent nu este posibil să se spună fără echivoc care este durata tolerabilă a întreruperii tratamentului cu TKI fără ca pacienții să progreseze.
DINAver
Gestionarea LMC în timpul sarcinii este în centrul mai multor grupuri de cercetare științifică și reprezintă o provocare majoră nu numai pentru hematologi și ginecologi, ci și pentru pacienta însăși, deoarece în prezent există informații insuficiente despre efectul suspendării TKI în timpul sarcinii pentru a menține suficient de remisie moleculară. Monitorizarea moleculară a pacientelor însărcinate cu LMC, oferind date cu privire la nivelul transcrierilor genelor de fuziune BCR-ABL, ar trebui să fie o chestiune evidentă la intervale mai mari de 3 luni (de exemplu, o dată/lună).
Laceastaeratúra
1. Rowley JD. Scrisoare: O nouă anomalie cromozomială consistentă în leucemia mielogenă cronică identificată prin fluorescența chinacrinei și colorarea Giemsa. Natură. 1973; 243: 290–293.
2. Druker BJ, Sawyers CL, Capdeville R și colab. Leucemie mielogenă cronică. Programul Hematologie Am Soc Hematol Educ. 2001; 87-112.
3. Baccarani M, Cortes J, Pane F și colab. European LeucemiaNet. Leucemia mieloidă cronică: o actualizare a conceptelor și recomandarea de gestionare a LeucemiaNet european. J Clin Oncol. 2009; 27 (35): 6041-6051.
4. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A și colab. Dasatinib versus imatinib în leucemia mieloidă cronică cronică în fază cronică nou diagnosticată. N Engl J Med. 2010; 362: 2260-2270.
5. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S și colab. Nilotinib versus imatinib pentru leucemia mieloidă cronică nou diagnosticată. N Engl J Med. 2010; 362: 2251-2259.
6. Pye SM, Cortes J, Ault P și colab. Efectele imatinibului asupra rezultatului sarcinii. Sânge. 2008; 111: 5505-5508.
7. Apperley LMC în timpul sarcinii și copilăriei. Best Practice Res Clin Haematol. 2009; 22: 455–474.
8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G și colab. Recomandări europene LeucemiaNet pentru gestionarea leucemiei mieloide cronice. Sânge. 2013; 122: 872-88
9. Cortes J, Talpaz M, O'Brian S și colab. Răspunsuri moleculare la pacienții cu leucemie mielogenă cronică în fază cronică tratați cu mesilat de imatinib. Clin Cancer Res. 2005; 11: 3425-3432.
10. Palandri F, Lacobucci I, Soverini S și colab. Tratamentul leucemiei mieloide cronice pozitive cu filadelfia cu imatinib: importanța unui răspuns molecular stabil. Clin Cancer Res. 2009; 15: 1059-1063.
11. Mahon FX, Rea D, Guilhot J și colab. Întreruperea imatinibului la pacienții cu leucemie mieloidă cronică care au menținut remisia moleculară completă timp de cel puțin 2 ani: studiul prospectiv multicentric Stop Imatinib (STIM). Lancet Oncol. 2010; 11: 1029-1035.
12. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z și colab. Biologia leucemiei mieloide cronice. N Engl J Med. 1999; 341 (3): 164–172.
13. Koh LP, Kanagalingam D. Sarcini la pacientele cu leucemie mieloidă cronică în era imatinibului. Int J Hematol. 2006; 84: 459–462.