Sindroamele microangiopatice trombotice (TMA) - sindromul hemolitic-uremic (HUS) și trombocitopenia purpură (TTP) - pot complica transplantul de măduvă osoasă (BMT). Nu există un tratament special. Schimbul de plasmă (PE) este utilizat pentru a trata TTP/HUS, dar rata de răspuns este în general mai mică de 50%, iar mortalitatea mediană este de până la 79% în populația BMT. 1
Rituximab, un anticorp anti-CD20, este utilizat pentru tratarea TTP-urilor recurente, 2, 3, 4, 5, dar nu există rapoarte despre utilizarea sa în TMA asociat BMT (BMT-TMA) și doar un raport despre utilizarea sa în HUS ., 6
Raportăm un pacient care a dezvoltat HUS care pune viața în pericol la 7 zile după ce a suferit un BMT alogen (allo-BMT) pentru leucemie limfoblastică acută (ALL). S-a îmbunătățit după administrarea rituximabului.
În mai 2001, un tânăr de 26 de ani a fost diagnosticat cu LLA când era obosit și cu limfadenopatie progresivă. El a fost tratat cu protocolul 7 pentru tratamentul leucemiei limfocitare acute (GBTLI) -85 în copilărie și a intrat în prima remisie completă (CR). Chimioterapia de întreținere a constat din metotrexat și purinetol. În ianuarie 2005, a avut o recidivă a măduvei și a testiculelor. Al doilea CR a fost realizat cu același protocol GBTLI-85 plus iradiere testiculară de 3,4 Gy.
În septembrie 2005, a suferit frați comparabili cu alo-BMT. Condiționarea a inclus 12 Gy de iradiere corporală totală fracționată și ciclofosfamidă 120 mg/kg. Grefa a constat din 3,86 x 106 CD34 + celule/kg. Profilaxia bolii grefă versus gazdă (GVHD) a inclus ciclosporină 2 mg/kg/zi și metotrexat 10 mg/m2 la D + 1, +3 și +6.
D + 7 a dezvoltat greață, vărsături și sângerări ale gingiilor. Nivelurile de hemoglobină au fost de 9,8 g/dl, numărul de trombocite 19.000/mm3, bilirubina totală 2,59 mg/dl, bilirubina indirectă 1,91 mg/dl (normal 0-1 mg/dl), lactatul dehidrogenază (LDH) 229 UI/l (n = 120-200 UI/l), uree 34 mg/dl și creatinină 2,1 mg/dl (creatinină inițială 0,6 mg/dl). Studiile de coagulare au fost normale, iar testul Coombs (direct și indirect) a fost negativ. Frotiurile periferice de sânge și măduvă osoasă conțineau +3 schistocite pe câmp performant. Nivelurile de haptoglobină au fost nedetectabile. Nu au existat dovezi de infecție. Diagnosticul HUS asociat BMT a fost pus (Figura 1).
Hemoglobină, lapte dehidrogenază, creatinină și bilirubină indirectă după schimbul plasmatic (→) și rituximab (↑).
Imagine la dimensiune completă
Ciclosporina a fost întreruptă imediat și metilprednisolonul 2 mg/kg/zi a fost început împreună cu PE. PE a constat într-un schimb zilnic de 1,0 din volumul total de plasmă corporală cu înlocuirea plasmei proaspete congelate. Durata mediană a fiecărei sesiuni a fost de 129 minute (interval 90-172 minute).
Trei zile mai târziu, starea sa clinică și hemoliza s-au înrăutățit și s-a produs hematurie. Transfuzia a opt pachete de globule roșii iradiate filtrate și plăci de 7 U de patru ori pe zi nu a avut niciun beneficiu aparent. Studiile de laborator au arătat persistența schistocitelor, a hemoglobinei 6,5 g/dl, a LDH 683 UI/l și a bilirubinei 12,4 mg/dl (indirect 6,95 mg/dl). Starea neurologică a rămas normală. În ciuda a 6 zile consecutive de EP, starea sa clinică a continuat să se înrăutățească, cu anemie severă care a condus la insuficiență cardiacă, edem pulmonar și insuficiență respiratorie, care au necesitat ventilație mecanică. Hemoliza a continuat să se înrăutățească, hemoglobina a scăzut la 3,2 g/dl, iar numărul de trombocite la 23.000/mm3 și LDH a crescut la 1.853 UI/l. Funcția renală sa deteriorat, creatinina a crescut la 3,4 mg/dl. S-a administrat Rituximab 375 mg/m2, începând cu D + 17, cu îmbunătățire clinică și biologică imediată (grafice). Aceeași doză de rituximab a fost administrată timp de încă 3 zile (patru doze în total).
Rituximab a fost bine tolerat, fără efecte adverse aparente. Funcția renală restabilită, hemoliza și trombocitopenia s-au rezolvat și nu s-au detectat schistocite în sângele periferic la 1 săptămână după prima doză de rituximab. HUS nu a reluat.
La D + 9 (neutrofile 990/mm3) s-au scindat neutrofile. Nu s-au găsit semne de GVHD. Prednison 1 mg/kg se administrează o dată la două zile până la D + 180 și ciclosporina este întreruptă. Are o stare bună de performanță și o stare biologică normală la 17 luni după alo-BMT și este în remisiune continuă a măduvei și a testiculelor.
Incidența raportată a BMT-TMA este într-o gamă largă de la 0,5 la 76%, 7, 8, 9, 10, 11 parțial datorită utilizării diferitelor criterii de diagnostic. Recent, Comitetul de toxicitate pentru studii clinice de transplant de sânge și măduvă (BMT) a publicat o definiție operațională pentru BMT-TMA, care își propune să facă studii viitoare comparabile. Acest caz îndeplinește aceste criterii de diagnostic, care includ fragmentarea RBC, niveluri crescute de LDH, disfuncții renale și/sau neurologice concomitente (fără alte explicații) și rezultate negative directe și indirecte ale testului Coombs. 12
Prognosticul este slab și nu există un tratament consensual, cu excepția întreruperii ciclosporinei. PE este tratamentul cel mai frecvent utilizat în BMT-TMA, dar nu există studii randomizate, rata de răspuns este sub 50%, iar mortalitatea rămâne peste 80% în ciuda PE. 9, 10, 11
Există multe rapoarte despre utilizarea cu succes a rituximab în TTP-uri idiopatice recurente. 2, 3, 4 TTP de novo este atribuit factorului multimer von Willebrand neobișnuit de mare (ul-vWF), care duce la agregarea plachetelor și la tromboza microvasculară. Ul-vWF este în mod normal clivat în unități proteice mai mici de o metaloprotează numită protează de scindare a factorului von Willebrand (ADAMTS13). Funcția ADAMTS13 afectată, fie moștenită sau dobândită (autoanticorpi), duce la acumularea excesivă de ul-vWF și TTP. 13 Utilizarea rituximab în TTP de novo s-a bazat pe ipoteza că rituximab ar putea deteriora clonele de celule B producătoare de anticorpi anti-ADAMTS13. 14
Patogeneza BMT-TMA este slab înțeleasă. Au fost propuși mai mulți factori declanșatori potențiali ai deteriorării microvasculare, inclusiv ciclosporina, FK506, TBI, infecția și GVHD. 7 Deși au fost raportate niveluri ridicate de vWF după BMT-TMA, acestea sunt legate de activitatea normală a metaloproteazei și de modelul multimeric normal al vWF. BMT fără legătură este un factor de risc pentru BMT-TMA. 9, 10, 16 Un răspuns imunologic datorat disparității genetice dintre donator și receptor și eliberarea ulterioară de citokine ar putea declanșa microangiopatia observată în BMT-TMA. Rituximab poate acționa în TMA-BMT prin epuizarea precursorilor B20 CD20 +, atenuând astfel activarea celulelor T și reducând eliberarea de citokine.
Singura altă utilizare raportată a rituximab în HUS a implicat un beneficiar de grefă renală cu HUS familial. Pacienta a fost o femeie în vârstă de 36 de ani, care a primit mai mult de 40 de ședințe de PE pentru HUS repetată într-un rinichi transplantat, fără îmbunătățiri semnificative. Cursurile a două doze de rituximab 375 mg/m2 au fost administrate la o săptămână distanță, cu recuperare foarte rapidă a stării hematologice și a funcției grefei. 5
Remisiunea clinică de la TTP a fost raportată încă la o săptămână după administrarea rituximabului. 3, 4 În ambele cazuri raportate de SHU, răspunsurile clinice și hematologice la rituximab au fost aproape imediate. Deși TTP și HUS sunt considerate a face parte din spectrul aceleiași tulburări, activitatea și nivelul factorului von Willebrand care scindează proteaza sunt normale în HUS. Acest lucru sugerează parțial o patogenie diferită a celor două entități. 13 Cu toate acestea, răspunsul rapid la rituximab observat în ambele cazuri de HUS sugerează o implicare semnificativă a celulelor B în patogeneza acestei boli.
Majoritatea pacienților cu BMT-TMA severă mor și TMA dispare rar, în ciuda multor proceduri PE. 8 Pacientul nostru a avut BMT-TMA sever și este puțin probabil ca EP să fie responsabil pentru recuperarea sa, deoarece hemoliza și funcția renală s-au deteriorat în ciuda a șase ședințe de PE. În trecut, s-a raportat că PE nu oferă niciun beneficiu BMT-TMA. 1 Recuperarea imediată hematologică și clinică asociată cu rituximab necesită, prin urmare, studii suplimentare.