- obiecte
- abstract
- introducere
- Efectele cardiovasculare și metabolice ale RAS circulant clasic
- Efectele blocajului RAS asupra tulburărilor cardiovasculare și metabolice în timpul îmbătrânirii
- RAS cerebral, hipertensiune și îmbătrânire
- RAS cerebral, rezistență la insulină și îmbătrânire
- Interacțiunile angiotensinei II și leptinei asupra reglării autonome
- concluzii
obiecte
- îmbătrânire
- Sistem nervos autonom
- Biologie cardiovasculară
- presiune ridicata
abstract
Schema funcțiilor propuse asociate cu dezechilibru în sistemul nervos autonom în timpul îmbătrânirii. În timpul îmbătrânirii, există o schimbare a echilibrului sistemului nervos autonom (SNA) către sistemul nervos simpatic (SNS). Acest lucru poate fi afectat de nivelurile circulante sau locale de angiotensină (Ang) II și leptină în creier. Se consideră că activitatea mai scăzută a sistemului nervos parasimpatic (PSNS) se datorează, cel puțin parțial, scăderii legate de vârstă a Ang- (1-7). Ang inferior (1-7) și Ang II mai mare sau leptină în pulpa cerebrală ar predispune la o scădere a sensibilității reflexului baroreceptor (BRS) pentru a controla ritmul cardiac și variabilitatea ritmului cardiac (HRV), care sunt asociate cu îmbătrânirea BRS și HRV contribuie la deteriorarea organelor țintă, inclusiv disfuncția metabolică cu sau fără tensiune arterială crescută. Versiunea color a acestei imagini este disponibilă în revista Hypertension Research online.
Imagine la dimensiune completă
Efectele cardiovasculare și metabolice ale RAS circulant clasic
Se știe că nivelurile de angiotensină II circulante cresc în bolile metabolice, similar cu cele ale hipertensiunii esențiale și se corelează îndeaproape cu semnele de rezistență la insulină. 26, 27 După cum sa explorat recent, angiotensina II poate promova rezistența la insulină printr-o serie de mecanisme, inclusiv creșterea nivelurilor de stres oxidativ, stimularea eliberării aldosteronului, scăderea nivelurilor hormonului adiponectin sensibilizant la insulină, interferarea cu căile de semnalizare a insulinei intracelulare și suprimarea directă a insulinei β. celule. 26, 43 Cu toate acestea, în condiții normale, efectele angiotensinei II asupra stimulării scurgerii simpatice și asupra reducerii fluxului sanguin al mușchilor scheletici sau asupra controlului termogenezei par să predomine. Infuzia cronică subcutanată de doze mici de angiotensină II reduce greutatea corporală, reduce aportul de alimente și crește metabolismul de repaus la rozătoarele normotensive. 44, 45 În plus, contribuția angiotensinei II la funcțiile metabolice la omul sănătos nu este evidentă, deoarece perfuzia acută poate îmbunătăți sau agrava sensibilitatea la insulină în funcție de condițiile glicemice. 46, 47
Efectele blocajului RAS asupra tulburărilor cardiovasculare și metabolice în timpul îmbătrânirii
Foarte important, efectele benefice ale blocadei sistemice RAS asupra constatărilor patologice legate de vârstă sunt observate chiar și în absența modificărilor tensiunii arteriale. La șobolanii Fischer 344, administrarea orală pe termen lung de ARB reduce nivelurile de insulină și leptină circulante, îmbunătățește sensibilitatea la insulină, reduce greutatea corporală și previne activarea RAS intra-renală și a fibrozei renale independent de presiune. Aceste date sugerează un efect benefic al blocării RAS asupra funcțiilor metabolice și asupra indicatorilor de insuficiență renală în absența efectelor cardiovasculare. Studii recente arată că șobolanii Fischer 344 arată, de asemenea, o creștere a reninei și angiotensinogenului și o scădere a receptorilor de leptină și a ARNm PI3K în măduva dorsală în timpul îmbătrânirii. 71 Blocarea RAS cronică a modificat structura expresiei genelor în măduva dorsală a acestor animale într-o direcție care ar favoriza producția de angiotensină (1-7), precum și ar promova căile de semnalizare a leptinei și insulinei pentru efecte metabolice benefice. Trebuie evaluat dacă există modificări paralele în expresia proteinelor sau activitatea enzimei. Cu toate acestea, aceste modificări sunt în concordanță cu îmbunătățirea generală a funcției cardiovasculare și metabolice la aceste animale după blocarea RAS.
RAS cerebral, hipertensiune și îmbătrânire
Îmbătrânirea la șobolanii normotensivi se caracterizează printr-o creștere a tensiunii arteriale și o scădere a sensibilității baroreflexului la controlul ritmului cardiac. 57, 83, 84 Studiile funcționale oferă dovezi că blocarea receptorilor de angiotensină II în nTS îmbunătățește sensibilitatea baroreflexului într-o măsură similară la șobolanii Sprague-Dawley mai în vârstă și mai tineri. În schimb, blocarea receptorilor angiotensinei (1-7) înrăutățește sensibilitatea baroreflex la șobolanii Sprague-Dawley mai tineri, dar nu mai în vârstă, sugerând o pierdere a efectelor angiotensinei (1-7) asupra modulației baroreflexului în timpul îmbătrânirii. Pierderea efectelor angiotensinei (1-7) este asociată cu scăderea exprimării genei enzimei non-lizină în măduva dorsală a șobolanilor mai în vârstă, sugerând posibil producția redusă de peptide prin îmbătrânire. Cu toate acestea, nu au existat diferențe între ACE mARN, ACE2 sau masa receptorilor de masă între animalele mai tinere și cele mai în vârstă. 57 Aceste date pot sugera că deficitul de angiotensină (1-7), care contracarează efectele angiotensinei II, contribuie la o scădere a funcției baroreflex în timpul îmbătrânirii.
În cele din urmă, deși nu se concentrează pe această revizuire, RAS periferice și cerebrale au fost implicate în multe modificări legate de vârstă, independente de controlul hipertensiunii. Administrarea sistemică a inhibitorilor ECA și a ARB-urilor la indivizii normotensivi protejează împotriva scăderilor legate de vârstă ale capacității mitocondriale, cogniției, învățării, memoriei și performanței fizice. 99, 100, 101 Tratamentul cu mai mulți inhibitori ai ECA lipofilici pare a fi mai bun în prevenirea declinului funcției cognitive legat de vârstă, în ciuda unui efect similar de scădere a tensiunii arteriale. 102 Noi dovezi sugerează că activarea RAS cerebrală, și în special a angiotensinei II, poate promova stresul oxidativ și inflamația, ceea ce contribuie, de asemenea, la progresia declinului cognitiv și a pierderii neuronale dopaminergice asociate bolii Alzheimer și bolii Parkinson. 103, 104 Aceste constatări nu abordează în mod specific beneficiul independent al blocadei angiotensinei II versus creșterea angiotensinei (1-7) asupra efectelor benefice ale tratamentului, dar oferă o justificare suplimentară pentru utilizarea medicamentelor țintite RAS la populația vârstnică, mai ales dacă medicamentele vizează atât central cât și periferic.locuri.
RAS cerebral, rezistență la insulină și îmbătrânire
Expresia genică a receptorului de leptină și a PI3K în măduva dorsală. PCR în timp real a fost efectuată folosind seturi specifice de primer/sondă (Applied Biosystems, Life Technologies Corp., Carlsbad, CA, SUA) pentru a măsura expresia genei relative pentru receptorul de leptină și subunitatea de reglementare p85a a căii de semnalizare PI3K în țesutul stem dorsal . de la naivi mai tineri (YG, 12 - 20 săptămâni) și mai în vârstă (vechi, 65 - 80 săptămâni) Sprague - Dawley (SD), ASrAOGEN (AS) și (mRen2) 27 (mRen2) șobolani (n = 6 - 8 șobolani per grup )). Datele sunt exprimate ca expresie genică în raport cu controlul ARN ribozomal 18S. A ) ARNm al receptorului leptinei a fost semnificativ mai mare la AS mai tineri comparativ cu șobolanii mai tineri SD și mRen2 (* P # P # P
Interacțiunile angiotensinei II și leptinei asupra reglării autonome
În distribuția căilor autonome implicate în reglarea sistemului cardiovascular vs. funcțiile metabolice sunt o suprapunere considerabilă. În special, localizarea anatomică a receptorilor de insulină și leptină se suprapune cu receptorii de angiotensină la periferie și în trunchiul cerebral și hipotalamus, care afectează aportul de alimente, controlul glicemic și reglarea cardiovasculară. 105, 106 Acești hormoni folosesc, de asemenea, căi de semnalizare intracelulare similare, 106, 115, care oferă un potențial sit de transmisie încrucișată. Studii recente oferă dovezi că leptina acționează în zonele hipotalamice pentru a crește fluxul simpatic și a crește tensiunea arterială. Receptorii 116 de leptină se distribuie, de asemenea, aferențelor vagale și nucleelor trunchiului cerebral, cum ar fi nTS, și sunt funcționale pentru a afecta sensibilitatea baroreflexă pentru controlul ritmului cardiac, pentru a crește fluxul simpatic către organele cardiovasculare și pentru a crește presiunea. 114, 117 Aceste date sugerează o rețea extinsă de acțiuni ale leptinei care se întinde pe mai multe zone ale creierului.
În adipocitele izolate de la oameni și rozătoare, angiotensina II stimulează producția și secreția de leptină, sugerând o relație de reglare între cele două peptide. 118, 119 La șoarecii ob/ob cu deficit de leptină, activitatea ECA plasmatică și pulmonară este redusă. Recuperarea sistemică a leptinei la aceste animale crește nivelul ECA și angiotensina II și crește răspunsurile depresive la captoprilul sistemic. 120 În schimb, deleția genetică a ECA reduce leptina circulantă la rozătoare 42, iar tratamentul cronic cu inhibitori ECA și ARB reduce nivelurile de leptină circulantă la rozătoarele obeze și pacienții hipertensivi. 37, 121, 122 La șobolanii normotensivi, administrarea intracerebroventriculară de losartan sau captopril prin administrare intracerebroventriculară previne creșterea fluxului simpatic către rinichi și țesutul adipos maro mediat de leptină. Confirmând importanța receptorilor angiotensinei II, activarea simpatică ca răspuns la leptină este atenuată și la șoareci cu o deleție globală a receptorului AT1a. Aceste date sugerează o interacțiune facilitatoare între angiotensina II și leptină asupra efectelor cardiovasculare și metabolice.
În cele din urmă, șobolanii ASrAOGEN mai tineri, cu tone mai mici de angiotensină II în nTS pentru suprimarea reflexului baroreceptor, prezintă răspunsuri crescute la microinjecția nTS a leptinei în ceea ce privește efectele asupra sensibilității baroreflexului. 114 Sensibilitatea crescută la leptina exogenă este asociată cu o reglare crescută a expresiei receptorilor de leptină și a expresiei genei p85a în măduva dorsală a acestor animale (Figura 2). Chiar și în timpul îmbătrânirii, șobolanii ASrAOGEN mențin sensibilitatea la injecția cu leptină în trunchiul cerebral, spre deosebire de pierderea efectelor leptinei asupra modulației baroreflexului la șobolani Sprague-Dawley mai în vârstă la doze similare. 124 Întreținerea răspunsurilor la leptină la șobolani ASrAOGEN vârstnici este însoțită de reglarea continuă a receptorului de leptină cerebrală și a ARNm p85α comparativ cu șobolanii Sprague-Dawley și (mRen2) 27 de vârstă (Figura 2). Sensibilitatea crescută la leptină în prezența nivelurilor scăzute de leptină circulantă ar putea contribui la un profil metabolic pozitiv la aceste animale. Menținerea scăzută a leptinei ar preveni în continuare efectele cardiovasculare dăunătoare ale hormonului, inclusiv activarea simpatică, disfuncția baroreflex și hipertensiunea.