REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
A luat 30 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține apremilast 30 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține lactoză 171 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat de 30 mg, bej, în formă de diamant, lung de 12 mm, cu „APR” gravat pe o parte și „30” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Otezla, singur sau în combinație cu medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD), este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active (PSA) la pacienții adulți care au avut un răspuns inadecvat sau au fost intoleranți la terapia DMARD anterioară (vezi pct. 5.1).
Otezla este indicat pentru tratamentul psoriazisului focal cronic moderat până la sever la pacienții adulți care nu au răspuns sau sunt contraindicați sau sunt intoleranți la alte terapii sistemice, inclusiv ciclosporină, metotrexat sau psoralen și radiații ultraviolete-A (PUVA).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Otezla trebuie inițiat de un specialist cu experiență în diagnosticul și tratamentul psoriazisului și artritei psoriazice.
Doza recomandată de apremilast este de 30 mg de două ori pe zi pe cale orală, dimineața și seara, la o distanță de aproximativ 12 ore, independent de aportul alimentar. Este necesară titrarea inițială, așa cum este necesar în tabelul 1. Mai jos, după titrarea inițială, nu este necesară retitrarea.
Tabelul 1: Programul de titrare a dozelor
6. Ziua și ziua următoare
* DOP - dimineață; * POP - seara
Dacă pacienții pierd o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă este aproape timpul pentru următoarea doză, nu trebuie administrată doza uitată, iar următoarea doză trebuie administrată la momentul potrivit.
În timpul studiilor pivot, cea mai mare îmbunătățire a fost observată în primele 24 de săptămâni de tratament. Dacă pacientul nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni, tratamentul trebuie reevaluat. Răspunsul pacientului la tratament trebuie evaluat la intervale regulate. Experiența clinică după 52 de săptămâni nu este disponibilă (vezi pct. 5.1).
Grupuri speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.8 și 5.2).
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Doza de apremilast trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml pe minut estimat utilizând formula Cockcroft și Gault). Pentru titrarea inițială a dozei în acest grup, se recomandă ca apremilast să fie titrat numai conform programului de dimineață enumerat în Tabelul 1 și să se omită dozele de după-amiază (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Siguranța și eficacitatea apremilast la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nici o informatie disponibila.
Otezla este pentru uz oral. Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Sarcina (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malasorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
În timpul tratamentului cu apremilast a fost observat un risc crescut de tulburări mintale, cum ar fi insomnia și depresia. Apariția ideilor și comportamentelor suicidare, inclusiv a sinuciderii, a fost observată în experiența de după punerea pe piață la pacienții cu sau fără antecedente de depresie (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient raportează un istoric al simptomelor psihiatrice trecute sau prezente sau dacă este deja supus unui tratament cu alte efecte secundare psihiatrice, inițierea sau continuarea terapiei cu apremilast necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. Pacienții și îngrijitorii trebuie să fie instruiți să notifice medicul prescriptor despre orice schimbări de comportament, dispoziție și idei suicidare. Dacă pacientul dezvoltă simptome psihiatrice noi sau agravează simptomele vechi sau apare o idee suicidară sau o tentativă de sinucidere, se recomandă întreruperea tratamentului cu apremilast.
Insuficiență renală severă
Doza de Otezla la pacienții cu insuficiență renală severă trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Pacienți subponderali
Pacienților care sunt subponderali la începutul tratamentului trebuie să li se monitorizeze periodic greutatea corporală. În caz de pierdere în greutate inexplicabilă și semnificativă din punct de vedere clinic, acești pacienți trebuie examinați de un medic generalist și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă a puternicului inductor al enzimei citocromului P450 3A4 (CYP3A4), rifampicină, a dus la o reducere a expunerii sistemice la apremilast, ceea ce poate duce la pierderea eficacității apremilastului. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea unor inductori puternici ai enzimei CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare) cu apremilast. Administrarea concomitentă de apremilast cu doze multiple de rifampicină a dus la o reducere a zonei sub curba concentrație-timp (ASC) a apremilastului și la concentrația plasmatică maximă (Cmax) de aproximativ 72%, respectiv 43%. Expunerea la apremilast este redusă atunci când este administrată concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) și poate duce la un răspuns clinic scăzut.
În studiile clinice, apremilast a fost administrat concomitent cu terapia topică (inclusiv corticosteroizi, șampon cu gudron și produse pentru păr cu acid salicilic) și fototerapie cu UVB.
Nu s-a observat nicio interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic între ketoconazol și apremilast. Apremilast poate fi administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4, cum ar fi ketoconazolul.
Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice între apremilast și metotrexat la pacienții cu artrită psoriazică. Apremilast poate fi administrat concomitent cu metotrexat.
Nu au fost observate interacțiuni medicamentoase farmacocinetice între apremilast și contraceptivele orale care conțin etinilestradiol și norgestimate. Apremilast poate fi administrat concomitent cu contraceptive orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Sarcina trebuie exclusă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului pentru a preveni sarcina.
Există doar date limitate privind utilizarea apremilast la femeile gravide.
Apremilast este contraindicat în timpul sarcinii. Efectele apremilastului asupra sarcinii au inclus pierderea embrion-fetală la șoareci și maimuțe, greutatea fetală redusă și osificarea întârziată la șoareci la doze mai mari decât doza maximă recomandată în prezent la om. Nu au fost observate astfel de efecte la animale la 1,3 ori expunerea clinică (vezi pct. 5.3).
Apremilast a fost detectat în laptele șoarecilor care alăptează (vezi pct. 5.3). Nu se știe dacă apremilast sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat, de aceea apremilast nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea umană. În studiile efectuate pe animale la șoareci, nu au fost observate efecte adverse asupra fertilității la șoarecii masculi la nivelul de expunere clinică de 3 ori și la femele la nivelul de expunere clinică de 1 ori. Pentru date preclinice privind fertilitatea, vezi pct. 5.3.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Otezla nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Cele mai frecvent raportate reacții adverse în studiile clinice de fază III au fost tulburările gastro-intestinale (GI), inclusiv diareea (15,7%) și greața (13,9%). Aceste reacții adverse GI au fost în mare parte ușoare până la moderate, cu 0,3% din diaree și 0,3% din greață raportate a fi severe. Aceste reacții adverse au apărut în principal în primele 2 săptămâni de tratament și, de obicei, s-au rezolvat în decurs de 4 săptămâni. Alte reacții adverse raportate cel mai frecvent au inclus infecții ale căilor respiratorii superioare (8,4%), cefalee (7,9%) și cefalee tensionată (7,2%). În general, majoritatea reacțiilor adverse au fost considerate ușoare până la moderate ca severitate.
Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului în primele 16 săptămâni de tratament au fost diareea (1,7%) și greața (1,5%). Incidența generală a reacțiilor adverse a fost scăzută și nu a arătat nicio asociere cu un organ sistemic specific.
Reacții de hipersensibilitate au fost observate mai puțin frecvent în studiile clinice cu apremilast (vezi pct. 4.3).
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu apremilast sunt enumerate mai jos în funcție de clasa de sisteme de organe (SOC) și de frecvență pentru toate reacțiile adverse. În cadrul fiecărui grup SOC și de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Reacțiile adverse au fost determinate pe baza datelor din programul de dezvoltare clinică apremilast. Frecvențele reacțiilor adverse sunt cele raportate în grupurile cărora li s-a administrat apremilast în patru studii de fază III în PsA (n = 1945) sau în două studii de fază III în PSOR (n = 1184) (datele rezumative ale celor mai mari frecvențe sunt înregistrate în Tabelul 2 ).
Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la a
Placebo
+/ -
DMARD
N = 168
Apremilast
30 mg BID
+/ -
DMARD
N = 168
Placebo
+/ -
DMARD
N = 159
Apremilast
30 mg BID
+/ -
DMARD
N = 162
Placebo
+/ -
DMARD
N = 169
Apremilast
30 mg BID
+/ -
DMARD
N = 167
Placebo
+/ -
DMARD
N = 496
Apremilast
30 mg BID
+/ -
DMARD
N = 497
ACR 20 a
Săptămâna 16
ACR 50
Săptămâna 16
ACR 70
Săptămâna 16
* p ≤ 0,01 pentru apremilast vs. placebo
** p ≤ 0,001 pentru apremilast vs. placebo
iar N este numărul de pacienți randomizați și tratați.
Figura 1 Proporția respondenților ACR 20/50/70 până la săptămâna 52 în analiza colectivă a studiilor PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3 (NRI *)
* NRI: Imputarea non-respondenților. Persoanele care au încetat prematur înainte de momentul și persoanele care nu au avut suficiente date pentru a determina definitiv starea reacției la momentul respectiv sunt considerate ca non-respondenți
Dintre cei 497 de pacienți randomizați inițial la 30 mg apremilast de două ori pe zi, 375 (75%) erau încă în tratament în săptămâna 52. La acești pacienți ACR 20/50/70, răspunsurile în săptămâna 52 au fost 57%, 25% și respectiv 11%.
Răspunsurile observate în grupul cu apremilast au fost similare la pacienții care au primit și care nu au primit DMARD concomitent, inclusiv MTX. Pacienții tratați anterior cu DMARD sau biologici tratați cu apremilast au obținut un răspuns ACR 20 mai mare în săptămâna 16 decât pacienții care au luat placebo.
Răspunsuri similare ACR au fost observate la pacienții cu diferite subtipuri de psA, inclusiv DIP. Numărul pacienților cu artrită mutantă și subtipuri predominante de spondilită a fost prea mic pentru a permite o evaluare semnificativă.
În PALACE 1, PALACE 2 și PALACE 3, a fost observată o îmbunătățire a scalei de activitate a bolii (DAS) a proteinei reactive 28 C (CRP) și a fost mai mare la unii pacienți care au atins criterii modificate de răspuns PsA (PsARC) comparativ cu apremilast cu placebo în săptămâna 16 (valoarea nominală p de c 75, n (%)
sPGA d net sau minim, n (%)
PASI 50, n (%)
PASI 90, n (%)
Modificarea procentuală a BSA e (%) medie ± SD
-6.9
± 38,95
-47,8 ± 3
8.48
-6.1
± 47,57
-48.4
± 40,78
Modificarea pruritului VAS f (mm), medie ± SD
-7.3
± 27,08
-31,5
± 32,43
-12.2
± 30,94
-33,5
± 35,46
Modificare în DLQI g, valoare medie ±SD
-2.1
± 5,69
-6.6
± 6,66
-2.8
± 7,22
-6.7
± 6,95
Modificarea SF-36 MCS h, medie ± SD
-77,7 ± 20,30
-69,7 ± 24,23
-88 ± 8,30
-76,7 ± 13,42
-80,5 ± 12,60
-74,4 ± 18,91
Modificarea DLQI față de valoarea inițială, medie ±SD a
-8,3 ± 6,26
-7,8 ± 6,41
-8,9 ± 6,68
-7,7 ± 5,92
-7,8 ± 5,75
-7,5 ± 6,27
Proporția persoanelor cu psoriazis al scalpului PGA (ScPGA) 0 sau 1, n/N (%) b
și Include subiecți re-randomizați la APR 30 BID în săptămâna 32 cu linia de bază și urmărire în săptămâna de studiu.
b N se bazează pe subiecți cu psoriazis ușor sau mai mare al scalpului la momentul inițial, care au fost re-randomizați la APR 30 BID în săptămâna 32. Persoanele cu date lipsă au fost considerate non-respondenți (non-respondenți).
În ESTEEM 1, în săptămâna 52, aproximativ 61% dintre pacienții care au fost re-randomizați la apremilast în săptămâna 32 au avut un răspuns PASI-75. Dintre pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PASI-75 care au fost randomizați la grupul placebo în săptămâna 32, 11,7% au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 52 în timpul fazei de eliminare randomizată. Timpul mediu până la pierderea răspunsului PASI-75 la pacienții re-randomizați la placebo a fost de 5,1 săptămâni.
În ESTEEM 2, în săptămâna 52, aproximativ 80,3% dintre pacienții care au fost re-randomizați la apremilast în săptămâna 32 au avut un răspuns PASI-50. Dintre pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PASI-50 care au fost re-randomizați la grupul placebo în săptămâna 32, 24,2% au obținut un răspuns PASI-50 în săptămâna 52. Timpul mediu până la pierderea cu 50% a ameliorării PASI în săptămâna 32 a fost de 12,4 săptămâni.
După întreruperea randomizată a tratamentului în săptămâna 32, aproximativ 70% dintre pacienții din ESTEEM 1 și 65,6% dintre pacienții din ESTEEM 2 au obținut un răspuns PASI-75 (ESTEEM 1) sau PASI-50 (ESTEEM 2) după reinițierea apremilast. Datorită proiectării studiului, durata re-tratamentului a fost variabilă și a variat între 2,6 și 22,1 săptămâni.
În ESTEEM 1, pacienților randomizați la grupul apremilast la momentul inițial care nu au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 32 li s-a permis să utilizeze terapie topică concomitentă și/sau fototerapie UVB între săptămânile 32 și 52 săptămâni. Dintre acești pacienți, 12% au obținut un răspuns PASI-75 în săptămâna 52 cu apremilast în combinație cu topică și/sau fototerapie.
În ESTEEM 1 și ESTEEM 2, la 16 săptămâni, s-a observat o îmbunătățire semnificativă (ameliorare) a psoriazisului unghiilor, măsurată prin modificarea procentuală medie a indicelui de severitate al psoriazisului unghiilor (NAPSI), comparativ cu pacienții tratați cu apremilast, față de valoarea inițială placebo (p 50 µm), dar nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase mediate de glicoproteina P (P-gp) relevante clinic.
In vitro, apremilast are un efect inhibitor redus sau deloc (IC50> 10 µm) asupra transportorului de anioni organici (OAT) 1 și OAT3, transportorului de cationi organici (OCT) 2, polipeptidei de transport de anioni organici (OATP) 1B1 și OATP1B3 sau proteinei rezistente la cancer proteină de rezistență la cancerul de sân (BCRP) și nu este un substrat pentru acești transportatori. Prin urmare, interacțiunile medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic sunt puțin probabil atunci când apremilast este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi sau inhibitori ai acestor transportori.
Clearance-ul plasmatic al apremilast este în medie de aproximativ 10 l/h la subiecții sănătoși cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 9 ore. După administrarea orală de apremilast marcat radioactiv, 58% din radioactivitate a fost recuperată în urină, 39% în fecale în.
Apremilast a fost evaluat la persoanele sănătoase tinere și în vârstă. Expunerea la vârstnici (65-85 de ani) este cu 13% mai mare în ASC și cu 6% mai mare în apremilast Cmax decât la subiecții tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 de ani). Doar datele farmacocinetice limitate din studiile clinice sunt disponibile la subiecții cu vârsta peste 75 de ani. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Nu există nicio diferență semnificativă în farmacocinetica apremilastului între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată și subiecții sănătoși comparabili (N = 8 fiecare). Rezultatele confirmă faptul că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR mai mic de 30 ml/min/1,73 m 2 sau CLcr Contact Termeni și condiții de utilizare Ajutor Feedback Confidențialitate Cookie-uri