Virusul papiloma uman prezice rezultatul la pacienții cu cancer orofaringian

obiecte

Acest articol a fost actualizat

abstract

Acest studiu investighează semnificația prognostică a papilomavirusului uman (HPV) la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase orofaringiene (SCC) local avansate, tratați în principal cu intervenții chirurgicale sau radioterapie definitivă.

metode:

O sută nouăzeci și opt de pacienți cu stadiul 3/4 SCC au fost urmăriți pentru recurență sub orice formă sau deces din orice cauză între 1 și 235 de luni după diagnostic. Starea HPV a fost determinată de PCR PCR/p16 imunohistochimică în timp real pentru HPV E6. Determinanții riscului de recurență și mortalitate au fost modelați utilizând regresia Cox cu cenzură în următorii termeni.

rezultatele:

Patruzeci și două la sută din cancerele au fost HPV pozitive (87% tip 16). HPV a prezis controlul loco-regional, supraviețuirea fără evenimente și supraviețuirea generală în analiza multivariată. În chirurgia cu radioterapie adjuvantă (n = 110), radioterapie definitivă (n = 24) și radioterapie definitivă cu grupuri chimioterapeutice (n = 47), pacienții cu cancer HPV pozitiv au avut o treime sau mai puțin probabil să aibă locomotivă. - reapariția regională, evenimentul sau decesul oricărei cauze, la fel ca la pacienții cu tumori HPV negative după ajustarea în funcție de vârstă, sex, grad tumoral, stadiul AJCC și locul primar. 14 pacienți tratați numai cu intervenții chirurgicale au fost considerați prea puțini pentru analize multivariate.

concluzie:

HPV prezice un rezultat mai bun în cancerul de venă orofaringian tratat prin intervenție chirurgicală și radioterapie adjuvantă, precum și radioterapie definitivă + chimioterapie.

Principalul

Se recunoaște acum că papilomavirusul uman (HPV) este agentul etiologic de până la 60% din carcinoamele cu celule scuamoase orofaringiene (SCC) (Gillison și colab., 2000; Vidal și Gillison, 2008) și au fost publicate rapoarte recente că de cancer orofaringian indus de HPV (Frisch și colab., 2000; Hammarstedt și colab., 2006; Hong și colab., 2010c). Studiile noastre și altele au arătat că subgrupul de cancer HPV-pozitiv este biologic distinct (Andl și colab., 1998; Li și colab., 2003a; Weinberger și colab., 2006; Fakhry și colab., 2008; Vidal și Gillison, 2008; al, 2009; Sedaghat și colab., 2009; Hong și colab., 2010a, 2010b). Cea mai notabilă a fost asocierea HPV cu un rezultat clinic favorabil.

Radioterapia joacă un rol important în gestionarea cancerului orofaringian, fie ca terapie definitivă, fie ca terapie adjuvantă după operație. Fracționarea modificată și chimioterapia concomitentă au fost dezvoltate pentru a maximiza controlul bolii (Pignon și colab., 2000; Bourhis și colab., 2006). Studii recente au furnizat dovezi că un prognostic favorabil asociat cu HPV este asociat cu un răspuns mai bun la radioterapie, care este utilizat fie singur (Lassen și colab., 2009; Sedaghat și colab., 2009), fie în combinație cu chimioterapie (Kumar și colab., 2007; Fakhry și colab., 2007; col., 2008). Cu toate acestea, există date limitate despre relația dintre starea HPV și rezultatul carcinomului orofaringian tratat cu sau fără radioterapie adjuvantă (Licitra și colab., 2006; Fischer și colab., 2008, 2010).

Starea HPV este utilizată din ce în ce mai mult pentru tratarea SCC orofaringian (Shoushtari et al, 2010). Acest studiu examinează efectul HPV asupra rezultatelor după intervenția chirurgicală cu radioterapie adjuvantă sau cu radioterapie definitivă (cu sau fără chimioterapie) într-o serie mare de SCC orofaringiene avansate local din aceeași zonă geografică.

Materiale și metode

Populația de studiu

Examinările au fost efectuate pe 202 de pacienți consecutivi cu CSC orofaringian în stadiile 3 și 4 AJCC tratați cu tratament în spitale din Sydney, Australia, în perioada 1987-2006. Un patruzeci și șase de cazuri au venit de la Spitalul Royal Prince Alfred. Nu este posibil să se determine starea papilomavirusului uman la doi pacienți (un bărbat în vârstă de 71 de ani cu SCS în stadiul 3 tratat cu radioterapie definitivă și un bărbat în vârstă de 46 de ani cu stadiul 4 SCO 4 stadiul orofaringian 4 tratat cu definitiv radioterapie și terapie concomitentă). chimioterapie) și doi pacienți nu aveau date adecvate de urmărire (bărbat de 46 de ani cu SCS 4 și bărbat de 4 ani cu SCC 4) și plecarea a 198 de pacienți. Studiul a fost aprobat de către Serviciul de Sănătate din Zona de Sud-Vest (Protocoalele X05-0308, CH62/6/2006-041, 2006/055). Majoritatea datelor demografice și clinicopatologice au fost obținute din baza de date a Sydney Head Center și a Institutului de cancer al gâtului de la Spitalul Royal Prince Alfred, care acoperă perioada de studiu. Bazele de date cu radiații oncologice și bazele de date de patologie anatomică și înregistrările spitalului au fost utilizate pentru a verifica și introduce datele lipsă.

Pacienții au fost urmăriți pentru apariția unui eveniment, definit ca reapariție sub orice formă sau deces din orice cauză, între 1 și 235 (mediană 26) luni după diagnostic. Pacienții care nu au avut un eveniment înainte de sfârșitul urmăririi au fost cunoscuți ca fiind în viață și au recidivat în acel moment.

Studii de laborator

Starea cancerului HPV

Analize statistice

Asocierile dintre starea HPV și caracteristicile clinicopatologice au fost evaluate utilizând un test t cu două cozi pentru vârsta variabilă continuă și teste chi-pătrat pentru variabilele categorice. Analiza unidirecțională a varianței și testele chi-pătrat au fost folosite pentru a compara caracteristicile pacienților din cele patru grupuri de tratament: chirurgie singură; chirurgie adjuvantă de radioterapie; radioterapia definitivă în sine; și radioterapie definitivă cu chimioterapie.

Analizele de supraviețuire au fost efectuate pe baza rezultatelor recurenței locomoregionale, supraviețuirii fără evenimente și supraviețuirii globale, cu timpul până la fiecare rezultat calculat de la data diagnosticului. Un eveniment a fost definit ca o reapariție sub orice formă sau deces din orice cauză, luând în considerare doar primul eveniment. Pacienții fără evenimente au fost cenzurați în momentul ultimei monitorizări. Asocierile univariate între starea HPV și timpul până la recidiva loco-regională, eveniment sau deces din orice cauză, au fost rezumate pentru toți pacienții și separat pentru fiecare grup de tratament utilizând modele de riscuri proporționale Cox. Curbele de supraviețuire neajustate au fost obținute folosind estimările Kaplan-Meier.

Modele globale de supraviețuire multivariate au fost construite pentru a include starea HPV și alte corelații cunoscute sau potențiale ale rezultatului: vârstă, sex, gradul tumorii, stadiul AJCC, locul primar și metoda de tratament. Modele de supraviețuire multivariate au fost construite separat pentru cele trei grupuri de iradiere prin radioterapie, ajustând starea HPV, vârsta, sexul, gradul tumorii, stadiul AJCC și locul primar, acolo unde este posibil. Analizele multivariate nu au fost efectuate doar în grupul chirurgical din cauza cantităților mici (14).

Am evaluat dacă efectul HPV a variat în funcție de tipul de tratament folosind condițiile de interacțiune dintre starea HPV și tratament (clasificate ca radioterapie adjuvantă, radioterapie definitivă cu chimioterapie și radioterapie definitivă) și ajustarea pentru vârstă, gradul tumorii, stadiu și site-uri tumorale pentru a evita potențialele probleme de congestie din cauza cantităților mici. Curbele de supraviețuire ajustate în funcție de starea și tratamentul HPV au fost obținute pentru cele trei grupuri de tratament utilizând modele de regresie Cox, ajustând din nou doar vârsta, gradul tumorii, stadiul și localizarea. Toate analizele au fost efectuate folosind sistemul SAS pentru Windows (SAS Institute, Cary, NC, SUA) și software-ul statistic Stata (Stata Corporation, College Station, TX, SUA).

Rezultatul

Distribuția stării și tipului HPV

Patruzeci și două la sută (83 din 198) din cancer au fost pozitive pentru HPV. Virusul papiloma uman de tip 16 a reprezentat 87% (72 din 83) din cazurile cu HPV pozitive. Tipurile de virus de papiloma uman 35 și 18 au fost cele mai frecvente tipuri de HPV. Cinci tipuri de cancer pozitiv HPV de tip 16 conțineau, de asemenea, un al doilea tip de HPV (două 35, câte unul 33, 39 și 56). Douăzeci și unu (11%) de cancer au testat ADN-ul HPV pozitiv/p16 negativ și trei (2%) de cancer au fost ADN HPV negativ/p16 pozitiv (Tabelul suplimentar 1). 21 de probe HPV-pozitive/p16-negative au fost incluse în grupul HPV-negativ deoarece caracteristicile moleculare și fenotipice ale acestui grup sunt similare cu tumorile HPV-negative/p16-negative (datele noastre nepublicate, Smeets și colab., 2007 Weinberger și colab. ., 2009). Trei pacienți cu cancer HPV-negativ/p16-pozitiv au fost excluși din alte analize, deoarece nu se știa dacă au fost induși prin test de tip HPV nedetectabil sau au fost HPV-negativi (p16 reglată în sus printr-o cale fără legătură cu HPV). Era prea puțin de analizat. Astfel, numărul total de cancere din analiza finală a fost 195.

Caracteristicile pacienților sunt rezumate în Tabelul 1. Comparativ cu pacienții cu cancer HPV negativ, pacienții cu cancer HPV pozitiv au fost mai tineri (vârsta medie 54,4 față de 62,6 ani, P

Probabilitatea ca ( A ) rămâne fără recurență local-regională, ( ) supraviețuire fără evenimente și ( C ) supraviețuirea globală în funcție de starea HPV și tipul de radioterapie ajustat în funcție de vârstă, gradul tumorii, stadiul și locul.

Imagine la dimensiune completă

99 de cazuri au implicat nouă din 14 (64%) pacienți tratați numai cu intervenții chirurgicale, 48 din 110 pacienți (44%) tratați cu intervenții chirurgicale și radioterapie adjuvantă, 16 din 24 (67%) pacienți tratați numai cu radioterapie definitivă. și 26 din 47 (55%) pacienți tratați cu radioterapie definitivă și chimioterapie. Analiza univariată a datelor de la toți pacienții a arătat că pacienții cu cancer HPV-pozitiv au fost mai puțin probabil să apară decât pacienții cu tumori HPV-negative (Tabelul 3). Această relație a rămas ajustată în funcție de vârstă, sex, grad, stadiu, situs primar din orofaringe și tip de tratament (HR = 0,23; IC 95%: 0,34-0,39).

Au existat puține dovezi că efectul HPV asupra supraviețuirii fără evenimente a variat în funcție de grupul de tratament (Figura 1B); P = 0,4 pentru interacțiunea dintre starea HPV și grupul tratat în testul modificat. După ajustarea în funcție de vârstă, gradul tumoral și stadiu, riscul unui eveniment asociat cu cancerele HPV-pozitive a fost de aproximativ o cincime (HR = 0,19; IC 95%: 0, 08-0, 40) comparativ cu cancerele HPV negative. chirurgie cu radiații adjuvante. grup terapeutic, aproximativ un șapte (HR = 0, 14; IC 95%: 0,02-0,54) în grupul cu radioterapie definitivă și aproximativ o treime (HR = 0,36; IC 95%: 0, 14-0, 85 ) în radiații definitive cu un grup chimioterapeutic (Tabelul 3).

82 de decese din orice cauză au inclus șapte din 14 pacienți (50%) tratați numai cu intervenții chirurgicale, 38 din 110 pacienți (35%) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale adjuvante de radioterapie, 13 din 24 de pacienți (54%) care au primit radioterapie definitivă singură și 24 din 47 de pacienți (51%) care au primit radioterapie definitivă cu chimioterapie. Analiza univariată a datelor de la toți pacienții a arătat că pacienții cu cancer HPV-pozitiv au șanse mai mici să moară din orice cauză decât pacienții cu cancer HPV-negativ (Tabelul 3). Această relație a rămas ajustată în funcție de vârstă, sex, grad, stadiu, situs primar în orofaringe și tip de tratament (HR = 0,24, IC 95%: 0, 13-0, 42).

Au existat puține dovezi că efectul HPV asupra supraviețuirii globale a variat în funcție de grupul de tratament (Figura 1C); P = 0,3 pentru interacțiunea dintre starea HPV și grupul tratat în testul modificat. După ajustarea în funcție de vârstă, gradul tumoral și stadiu, riscul de deces din orice cauză asociată cu cancerele HPV-pozitive a fost de aproape o zecime în comparație cu cancerele HPV-negative (HR = 0,1, IC 95%: 0, 04-0, 28) .în operația cu grupul de radioterapie adjuvantă, aproape o zecime (HR = 0,11; IC 95%: 0, 01-0, 52) în grupul definitiv de radioterapie și aproximativ o treime (HR = 0,37; IC 95%: 0, 13-0, 90) de radioterapie definitivă pe grupe chimioterapeutice (Tabelul 3).

Efectele variabilelor clinice

Pe baza analizelor multivariate ale tuturor pacienților care modifică starea HPV, tipul de tratament a fost singura caracteristică clinică care a arătat o asociere cu recurența locomoregională (P = 0,06), cu cel mai scăzut grup de risc pentru radioterapiile chirurgicale și adjuvante. recurență locală și cel mai mare grup de risc numai pentru intervenții chirurgicale.

Predictorii multivariați ai supraviețuirii fără evenimente au fost identificați ca stadiu (P = 0, 0001), locul cancerului (P = 0,04) și tipul de tratament (P = 0 0003) după ajustarea pentru starea HPV. Rezultate mai slabe au fost observate la pacienții din stadiul 4, la pacienții cu cancer în alte locuri decât amigdalele și la pacienții cărora li s-a efectuat doar intervenție chirurgicală.

După ajustarea pentru starea HPV, caracteristicile clinice care au arătat dovezi ale asocierilor cu supraviețuirea globală au fost identificate ca stadiu (P 0, 3 în fiecare caz).

discuţie

Studii recente sugerează că rezultatul benefic asociat cu HPV în cancerul de țesut orofaringian se datorează sensibilității crescute a cancerelor legate de virus la radioterapie sau chimioterapie (Fakhry și colab., 2008; Kumar și colab., 2008; Lassen și colab., 2009; și colab., 2009;, 2009). Datele de la pacienții tratați în principal cu intervenții chirurgicale (cu sau fără radioterapie adjuvantă) sunt limitate, dar beneficiile de supraviețuire au fost raportate recent la pacienții cu cancer HPV pozitiv (Licitra și colab., 2006; Fischer și colab., 2010). Descoperirile noastre indică faptul că starea HPV este un predictor puternic al recidivei și supraviețuirii locomoregionale la pacienții tratați fie cu radioterapie adjuvantă, fie cu conservarea organelor utilizând radioterapie definitivă cu sau fără chimioterapie. Dovezile adunării că efectul HPV asupra rezultatului cancerului orofaringian este independent de tratament nu contrazice teoriile conform cărora cancerul HPV pozitiv este mai radiosensibil decât cancerul HPV negativ, ci mai degrabă sugerează că alți factori, inclusiv supravegherea imunitară a tumorilor specifice virusului antigenii și cancerul deficitar în domeniu (Mellin și colab., 2000; Lindel și colab., 2001) pot juca un rol important.

Aparent HR mai scăzute pentru rezultatul carcinomului HPV-pozitiv comparativ cu cancerul HPV negativ în grupul definitiv de radioterapie singur în grupul final de chimioterapie cu grupul de chimioterapie singur au fost neașteptate. Cu toate acestea, HR largi pentru HR și valori ridicate ale P pentru interacțiune provin din această diferență din cauza incertitudinii. În plus, nu putem exclude prejudecăți selective cu privire la starea de performanță, comorbidități, fumat și expunerea la alcool care ar putea afecta resursele umane (Hafkamp și colab., 2008; Ang și colab., 2010; Maxwell și colab., 2010).

Eterogenitatea bolii capului și gâtului este bine recunoscută. Deși CSC orofaringiene sunt considerate un grup relativ omogen, studiile cu capacitatea statistică de a examina situl din orofaringe au constatat că pacienții cu un SCC inițial au cel mai prost prognostic (Zhen și colab, 2004; Sundaram și colab, 2005). Rezultatele noastre generale indică faptul că situl din orofaringe este un factor de risc independent pentru supraviețuire, cu cele mai bune rezultate ale cancerului de migdale. Această constatare sugerează că stratificarea viitoarelor studii de cancer subcutanat orofaringian poate fi utilă.

Proporția cancerelor de carcinom orofaringian atribuite HPV a variat de la 19% la peste 60% în diferite studii (Gillison și colab., 2000; Vidal și Gillison, 2008). Rata noastră globală de pozitivitate HPV de 46% este mai mică decât în ​​unele studii recente, dar acest lucru se explică prin perioada de studiu de 20 de ani. Între 2005 și 2006, ratele la centrul nostru au crescut la 66% (Hong et al, 2010c). Această creștere este în concordanță cu tendințele din alte țări occidentale (Frisch și colab., 2000; Hammarstedt și colab., 2006; Chaturvedi și colab., 2008). Modificările ratelor de pozitivitate HPV în cadrul studiilor pot fi, de asemenea, atribuite diferențelor în specificitatea și sensibilitatea testelor de detectare a HPV. Cu toate acestea, par să existe diferențe geografice sau etnice (Li și colab, 2003b, 2007), subliniind necesitatea unor proceduri standardizate pentru determinarea statutului HPV (Braakhuis și colab, 2009). Proporția testelor de cancer ADN HPV pozitiv/negativ p16, sugerând că virusul nu este cauzal, este mai mică decât în ​​unele studii (van Houten și colab., 2001; Wiest și colab., 2002; Weinberger și colab., 2006), în ciuda sensibilității ridicate a testului nostru ADN HPV.

Testarea stării HPV în SCC orofaringiene crește în practica clinică, dar nu există dovezi de nivel 1 sau 2 care să ghideze tratamentul pe baza stării HPV. Concluzionăm că pacienții cu SCC orofaringian local avansat cu HPV pozitiv au un prognostic mai favorabil decât cancerele cu HPV negativ, indiferent dacă sunt tratați cu intervenții chirurgicale radicale plus radioterapie adjuvantă sau conservare a organelor folosind radioterapie definitivă cu sau fără chimioterapie. Posibilitatea ca acest tip de tratament, precum și starea HPV, să afecteze examinarea rezultatelor în studiile controlate randomizate.